DISCUSSION
Patient and tumor characteristics in our series are generally in agreement with previous studies.5-7,9-11 Angiosarcoma tend to occur in an older patient population, in a variety of anatomic locations, and with a significant percentage of metastatic disease at presentation (32%). In overeenstemming met andere rapporten was de vijf-jaars OS 40%. Tumorfactoren met een significante negatieve invloed op de resultaten in onze serie waren onder andere metastatische ziekte bij presentatie, viscerale/diepe weke delen locatie van de tumor, tumorgrootte en de aanwezigheid van necrose.
In overeenstemming met andere publicaties was de frequentie van bestralingsgeassocieerd angiosarcoom in onze serie 17%.10,11 Vergeleken met sporadische angiosarcomen correleerde associatie met eerdere bestraling niet met overleving. De mediane OS van patiënten met angiosarcomen van de borst na bestraling was echter significant beter vergeleken met die op andere plaatsen en leek gunstiger dan in eerder gerapporteerde series van Marchal et al. (15,5 maanden), Billings et al. (33,5 maanden), Fury et al. (31 maanden) of in een recente SEER database review van Mery et al. (35 maanden).3,7,21,22 Onze observaties zijn consistent met die van Brenn et al. die een meer indolent gedrag suggereerden voor door bestraling geïnduceerd angiosarcoom van de borst.23 Het mediane interval tussen de bestraling en de diagnose van het angiosarcoom na bestraling in onze serie was 9 jaar. Eén patiënt presenteerde zich met cutaan angiosarcoom vier jaar na de initiële bestraling voor een eerdere borstkanker, wat de noodzaak benadrukt van klinische verdenking, zelfs tijdens een vroege follow-up van de bestralingstherapie.24
De huidige consensusrichtlijnen van het American Joint Committee on Cancer en het College of American Pathologists bevelen geen gradering van angiosarcoom aan, omdat conventionele graderingsschema’s slecht correleren met de prognose.25 De voorspellende waarde van afzonderlijke histologische parameters zoals epithelioïde morfologie, necrose, vasoformatieve architectuur en nucleaire graad werd in het verleden onderzocht in een reeks cutane angiosarcomen van de borst na bestraling, zonder een verband met een ongunstig resultaat aan te tonen.22 Vervolgens stelden Deyrup en collega’s in een reeks sporadische cutane angiosarcomen vast dat epithelioïde morfologie en necrose geassocieerd waren met een slechtere prognose.26 Meer recent onderzochten Shon et al. meer in het algemeen de prognostische betekenis van het vasoformatieve architectuurpatroon.20 In hun reeks van 98 angiosarcomen op verschillende plaatsen stelden de auteurs een significante correlatie vast tussen de vasoformatieve architectuur en een betere overleving. In onze serie was het vasoformatieve architectuurpatroon geassocieerd met een verdrievoudiging van de mediane OS (33 maanden vergeleken met 10 maanden voor niet-vasoformatieve architectuur). Dit bereikte echter geen statistische significantie (P = 0,32). Een mogelijke verklaring voor het ontbreken van een statistisch significante associatie is het aantal gevallen dat beschikbaar was voor de beoordeling van het histologische patroon (N = 66). Een andere mogelijke verklaring is een relatieve oververtegenwoordiging van hooggradige nucleaire kenmerken in de vasoformatieve groep tumoren, zoals geïllustreerd in figuur 1B. Bovendien had ongeveer een derde van de vasoformatieve angiosarcoma’s in onze serie necrose. Dus, in tegenstelling tot de studie van Shon et al, lijken onze gegevens scheef te staan ten opzichte van minder gedifferentieerde tumoren, in welk geval het vasoformatieve patroon alleen misschien niet prognostisch is. Tumornecrose in onze serie was voorspellend voor een slechter klinisch resultaat, hetgeen consistent is met de gegevens over cutane tumoren van Deyrup et al. en ook is gerapporteerd in een eerdere serie van niet-geselecteerde angiosarcomen op verschillende plaatsen.10 Epithelioide morfologie, een kenmerk dat in verschillende reeksen als een negatieve prognostische factor werd gerapporteerd, werd in onze reeks geassocieerd met een slechtere overleving (mediane OS 10 maanden vs. 28 maanden voor niet-epithelioide tumoren).11 Evenals bij de vasoformatieve architectuur bereikte dit echter geen statistische significantie (P = 0.14), wat tenminste gedeeltelijk toe te schrijven is aan het relatief kleine aantal epithelioïde specimens (N = 15).
Buiten het gehele cohort of bij patiënten met een gelokaliseerde ziekte was chirurgie duidelijk in het voordeel. Het nut van Mohs micrografische chirurgie bij de behandeling van angiosarcomen is niet prospectief onderzocht, en retrospectieve studies die zich beperkten tot afzonderlijke gevallen en kleine series laten wisselend succes zien.27-29 Er is veel discussie over de indicaties voor Mohs chirurgie bij weke delen tumoren en in het bijzonder angiosarcomen, gezien de neiging tot multifocale groei en de beruchte moeilijkheid om negatieve marges te bereiken.13 Hoewel onze ervaring ook beperkt is door kleine aantallen, vonden wij geen verschil in overleving tussen patiënten die Mohs-chirurgie ondergingen in vergelijking met brede lokale excisie voor amenabele laesies.
Bestralingstherapie vertoonde wel een trend naar voordeel in het gehele cohort. Het ontbreken van een overlevingsvoordeel bij patiënten met gelokaliseerde ziekte ondersteunt echter de conclusie dat het in deze populatie waargenomen overlevingsvoordeel van bestralingstherapie geheel of gedeeltelijk het begrijpelijk onevenredig gebruik van bestraling bij patiënten met (gunstiger) gelokaliseerde ziekte weerspiegelt. Het kleine aantal lokale mislukkingen in de klinisch meest relevante subgroep – patiënten met gelokaliseerde ziekte die een oncologische resectie ondergingen – beperkt de mogelijkheid om de impact van bestralingstherapie op de lokale controle op een statistisch zinvolle manier te beoordelen. Bijgevolg moeten conclusies over de therapeutische verdiensten van (neo)adjuvante bestralingstherapie met de nodige omzichtigheid worden getrokken. Niettemin wijst de waargenomen absolute vermindering van het percentage lokaal falen (31% vs. 41%) en de langere tijd tot lokaal falen (mediaan 10 maanden vs. 4 maanden) bij bestraalde patiënten die zich met gelokaliseerde ziekte presenteerden en oncologische resectie ondergingen, op de potentiële voordelen van bestralingstherapie voor lokale controle bij deze zeldzame ziekte, zoals eerder is gesuggereerd en die rigoureuze bevestiging in grotere cohorten verdient.
Geen enkel angiosarcoom-specifiek fase III-onderzoek heeft een OS-voordeel aangetoond met systemische therapie bij deze zeldzame ziekte. Er zijn echter wel werkzame stoffen geïdentificeerd. Sinds het bekendmaken van de resultaten van het klinische ANGIOTAX-onderzoek is het gebruik van paclitaxel bij de behandeling van angiosarcomen toegenomen.15 Eerdere studies hebben een verhoogde progressievrije overleving (PFS) aangetoond voor met paclitaxel behandelde scalpelangiosarcomen, evenals activiteit bij metastatische ziekte.7,14,16,30 In onze serie was paclitaxel het meest toegediende chemotherapeutische middel. Bovendien werd een tendens naar een betere OS waargenomen bij patiënten met uitzaaiingen die met chemotherapie werden behandeld. Ook hier moeten conclusies over de therapeutische voordelen van systemische therapie met voorzichtigheid worden getrokken. De mediane overleving van één maand van patiënten met metastasen die geen chemotherapie kregen, doet de grote mogelijkheid rijzen dat verscheidene van deze patiënten een dermate slechte prestatiestatus hadden dat systemische cytotoxische therapie niet zou worden getolereerd. Er zijn multi-institutionele inspanningen nodig om de rol van systemische therapie bij de behandeling van deze ziekte prospectief te definiëren.
Het effect van biologisch gerichte middelen kon in dit cohort niet worden beoordeeld, hoewel dit een actief gebied van klinisch onderzoek is. Middelen die zich richten op de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) route hebben de meeste aandacht gekregen vanwege de endotheliale differentiatie van angiosarcoom. Agulnik en collega’s meldden onlangs de resultaten van een fase II-studie met bevacizumab monotherapie bij patiënten met onherstelbaar angiosarcoom of epithelioïd hemangioendothelioma.17 Dit VEGF-gerichte monoklonale antilichaam resulteerde in een gedeeltelijke respons bij 2 van 23 en stabiele ziekte bij 11 van 23 evalueerbare angiosarcoompatiënten. Evenzo heeft de Franse Sarcoomgroep (GSF/GETO) onlangs de resultaten gerapporteerd van een fase II-studie waarin sorafenib werd beoordeeld bij gevorderd angiosarcoom.18 Sorafenib, een multi-target tyrosinekinaseremmer met activiteit tegen VEGF-receptoren, bleek te resulteren in een responspercentage van 23% bij patiënten die eerder werden behandeld met cytotoxische chemotherapie. Er werd echter geen respons waargenomen bij patiënten die geen chemotherapie kregen. Klinische studies van VEGF-receptor tyrosinekinaseremmers (sunitinib, sorafenib en pazopanib) in niet-geselecteerde metastatische weke delen sarcomen zijn moeilijker te interpreteren met betrekking tot de activiteit in angiosarcomen om verschillende redenen, waaronder de beperkte vertegenwoordiging van deze zeldzame maligniteit. In het algemeen ondersteunen deze studies echter een bescheiden activiteit van VEGF-antagonisme bij deze ziekte.31-35
Samenvattend vertegenwoordigt onze serie een grote, hedendaagse serie angiosarcoompatiënten van één enkele instelling. Onze gegevens bevestigen de prognostische betekenis van tumornecrose en ondersteunen grotendeels het belang van een nauwkeurige beoordeling van de architectuur en morfologie van het angiosarcoom. Deze serie bevestigt chirurgische resectie als de belangrijkste behandelingsmodaliteit wanneer dit plausibel is. Hoewel bestralingstherapie een overlevingsvoordeel leek op te leveren in ons patiëntencohort, suggereert verdere analyse dat dit het gevolg was van een klinisch gepaste bias in het gebruik van bestraling. Bestralingstherapie kan voordelen bieden voor lokale controle, maar dit moet worden bevestigd in grotere cohorten. Chemotherapie lijkt gunstig te zijn voor patiënten met uitgezaaide ziekte. Samen suggereren deze observaties sterk dat angiosarcoompatiënten baat zullen hebben bij multidisciplinaire behandeling door teams met een brede expertise in pathologisch onderzoek en chirurgische, radiotherapeutische en systemische behandeling van deze zeldzame maligniteit.
Zoals blijkt uit de resultaten van bestralingstherapie, wordt deze studie beperkt door de goed beschreven beperkingen van retrospectieve reviews, waaronder selectiebias bij patiënten en behandelaars. Bovendien is er door de langere periode die nodig was om meer dan 80 angiosarcoompatiënten te identificeren, de mogelijkheid van tijdsafhankelijke veranderingen in stadiëring en therapie. Desalniettemin voorzien grote retrospectieve analyses, zoals deze, in een kritieke behoefte bij het bepalen van de beste strategieën voor pathologisch onderzoek en behandeling van deze zeldzame ziekte waar prospectief gedefinieerde richtlijnen grotendeels ontbreken.