Seretse Khama werd geboren op 1 juli 1921 in Serowe, Bechuanaland (nu Botswana). Zijn grootvader was Kgosi (Koning) Khama III, bekend als Khama de Goede, de heerser van het Bangwato volk. Onder zijn bewind en met zijn goedkeuring werd Bechuanaland in de 19e eeuw onder Britse bescherming geplaatst. Seretse’s naam betekent “de klei die bindt”, en verwees naar de verzoening na een breuk tussen zijn vader en grootvader. In 1925 volgde Seretse Khama zijn vader op, maar zijn oom Tshekedi Khama werd de nieuwe vier jaar oude Kgosi’s regent en voogd.
Seretse werd naar Zuid-Afrika gestuurd voor zijn opleiding, en in 1944 studeerde hij af met een BA graad aan het Fort Hare University College. Daarna ging hij rechten studeren in Engeland, eerst aan het Balliol College in Oxford, daarna aan de Inner Temple in Londen. In 1947 ontmoette hij Ruth Williams, de dochter van een gepensioneerd legerofficier. Zij trouwden in september 1948. Seretse’s oom Tshekedi beval hem naar huis te komen, zodat hij hem kon berispen voor zijn huwelijk met een blanke vrouw. Hij wilde dat Seretse zou scheiden, maar Seretse wist de gunst van het volk te winnen. Hij werd erkend als Kgosi, en Ruth als zijn vrouw.
Zuid Afrika was niet bereid dit te accepteren in een gebied dat zo strategisch gelegen was tussen hen en Rhodesië, en onderhandelde met Groot-Brittannië om Seretse’s hoofdmanschap niet toe te staan. Daarom werd hij in 1951 naar Engeland verbannen. Maar vijf jaar later besloot een nieuwe minister van het Gemenebest Groot-Brittannië afstand te laten nemen van het racistische beleid van Zuid-Afrika, en Seretse en Ruth mochten terug naar Bechuanaland, maar alleen als normale burgers. Hier probeerde hij zich bezig te houden met veeteelt en plaatselijke politiek, maar velen zagen hem als iemand die niet op de hoogte was van de actualiteit. Zijn gezondheid, waar hij als kind al last van had gehad, verslechterde en in 1960 werd bij hem diabetes geconstateerd. Deze tegenslag weerhield hem er echter niet van een politieke comeback te maken: spoedig daarna werd hij leider van de Bechuanaland Democratic Party (BDP), die veel aanhang kreeg uit zowel progressieve als conservatieve kringen. In 1965 won de BDP de verkiezingen en Seretse Khama werd eerste minister. Het jaar daarop werd Bechuanaland onafhankelijk van Groot-Brittannië. De naam van de nieuwe republiek werd veranderd in Botswana, en Seretse Khama werd de eerste president.
Het land dat president Khama erfde, was verscheurd door problemen. In die tijd was het waarschijnlijk het armste land van Afrika, met een grote schuld bij Groot-Brittannië en omringd door door blanken geregeerde staten. Maar Khama weigerde zich aan hun controle te onderwerpen en onder zijn bewind werden de economie, het bestuur en de betrekkingen van Botswana met andere Zwartafrikaanse staten hersteld en ontwikkeld. Tijdens zijn presidentschap had Botswana de snelst groeiende economie ter wereld. Het was een periode van veel burgertwisten in Afrika, maar Botswana bleef vrij van oorlog en corruptie.
In zijn laatste jaren speelde hij een belangrijke rol in de politiek van zuidelijk Afrika toen hij onderhandelde over de toekomst van Zimbabwe en Zuid-West Afrika/Namibië en een visie ontwikkelde op een zuidelijk Afrika post-kolonialisme en post-apartheid, die werd gezien als een sleutelrol in de ontwikkeling van de sindsdien opgerichte Southern African Development Community.
Khama’s gezondheid bleef hem parten spelen. Hij werd veelvuldig en intensief medisch behandeld, en op 13 juli 1980 overleed hij in Gabarone, Botswana. Voor zijn dood maakte hij echter nog de onafhankelijkheid van Zimbabwe mee en de start van de Southern African Development Coordination Conference (SADCC) in april 1980. 1 juli (zijn geboortedatum) wordt in Botswana gevierd als een nationale feestdag, Sir Seretse Khama Day.
Hieronder volgt Seretse Khama’s visie op de geschiedenis, geciteerd uit een toespraak aan de Universiteit van Botswana, Lesotho en Swaziland in 1970:
“op een zeer positieve manier, om onszelf en onze manier van leven te verachten. Ons werd wijsgemaakt dat we geen verleden hadden om over te spreken, geen geschiedenis om trots op te zijn. Het verleden, voor zover het ons betrof, was slechts een leegte en niets meer. Alleen het heden was van belang en daar hadden we weinig controle over. Het leek erop dat ons een definitieve periode van buitenlandse voogdij te wachten stond, zonder enige hoop dat wij ooit nog onze eigen meesters zouden worden. Het eindresultaat van dit alles was dat ons zelfvertrouwen en ons zelfvertrouwen ernstig werden ondermijnd.
Het zou nu onze bedoeling moeten zijn om te proberen terug te halen wat we kunnen uit ons verleden. We moeten onze eigen geschiedenisboeken schrijven om te bewijzen dat we wel degelijk een verleden hadden, en dat het een verleden was dat evenzeer de moeite waard was om over te schrijven en te leren als ieder ander. Wij moeten dit doen om de eenvoudige reden dat een natie zonder verleden een verloren natie is, en een volk zonder verleden een volk zonder ziel”.