CLINISCHE FARMACOLOGIE
PRIMACOR is een positief inotroop en vasodilatator, met weinig chronotrope activiteit die qua structuur en werkingsmechanisme verschilt van de digitalisglycosiden of de catecholaminen.
PRIMACOR is, bij relevante inotrope en vasorelaxerende concentraties, een selectieve remmer van piek III cAMP fosfodiësterase isozyme in hart- en vaatspieren. Deze remmende werking komt overeen met cAMP-gemedieerde toename van intracellulair geïoniseerd calcium en contractiekracht in hartspieren, alsmede met cAMP-afhankelijke contractiele eiwitfosforylering en relaxatie in vasculaire spieren. Uit aanvullend experimenteel bewijs blijkt ook dat PRIMACOR geen beta-adrenerge agonist is en evenmin de natrium-kalium-adenosinetrifosfatase-activiteit remt zoals de digitalisglycosiden.
Klinische studies bij patiënten met congestief hartfalen hebben aangetoond dat PRIMACOR dosis- en plasmaconcentratiegerelateerde verhogingen van de maximale stijgsnelheid van de linkerventrikeldruk veroorzaakt. Uit onderzoek bij normale proefpersonen is gebleken dat PRIMACOR een toename van de helling van de verhouding tussen de linker ventrikel druk en de linker ventrikel druk veroorzaakt, hetgeen wijst op een direct inotroop effect van het geneesmiddel. PRIMACOR veroorzaakt ook dosisgerelateerde en plasmaconcentratiegerelateerde stijgingen van de onderarmbloedstroom bij patiënten met congestief hartfalen, wat wijst op een directe arteriële vaatverwijdende activiteit van het geneesmiddel.
Zowel de inotrope als de vaatverwijdende effecten zijn waargenomen in het therapeutische bereik van plasma milrinonconcentraties van 100 ng/mL tot 300 ng/mL.
Naast een toename van de myocardiale contractiliteit verbetert PRIMACOR de diastolische functie, zoals blijkt uit verbeteringen in de linker ventrikel diastolische relaxatie.
De acute toediening van intraveneus milrinon is ook geëvalueerd in klinische studies bij meer dan 1600 patiënten, met chronisch hartfalen, hartfalen geassocieerd met hartchirurgie, en hartfalen geassocieerd met myocardiaal infarct. Het totale aantal sterfgevallen, tijdens de behandeling of kort daarna (24 uur) bedroeg 15, minder dan 0,9%, waarvan er weinig geacht werden verband te houden met het geneesmiddel.
Pharmacokinetiek
Na intraveneuze injecties van 12.5 mcg/kg tot 125 mcg/kg bij patiënten met congestief hartfalen, had PRIMACOR een verdelingsvolume van 0,38 liter/kg, een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 2,3 uur en een klaring van 0,13 liter/kg/uur. Na intraveneuze infusies van 0,20 mcg/kg/min tot 0,70 mcg/kg/min bij patiënten met congestief hartfalen had het geneesmiddel een distributievolume van ongeveer 0,45 liter/kg, een gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van 2,4 uur en een klaring van 0,14 liter/kg/uur. Deze farmacokinetische parameters waren niet dosisafhankelijk, en de oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus de tijdcurve na injecties was significant dosisafhankelijk.
PRIMACOR is aangetoond (door evenwichtsdialyse) voor ongeveer 70% gebonden te zijn aan menselijk plasma-eiwit.
De primaire uitscheidingsroute van PRIMACOR bij de mens is via de urine. De belangrijkste urine-uitscheidingsproducten van oraal toegediende PRIMACOR bij de mens zijn milrinon (83%) en zijn 0-glucuronidemetaboliet (12%). Eliminatie via de urine is bij normale proefpersonen snel, waarbij ongeveer 60% wordt teruggewonnen binnen de eerste twee uur na toediening en ongeveer 90% binnen de eerste acht uur na toediening. De gemiddelde renale klaring van PRIMACOR is ongeveer 0,3 liter/min, wat wijst op actieve secretie.
Pharmacodynamiek
Bij patiënten met hartfalen als gevolg van een verminderde myocardfunctie veroorzaakte PRIMACOR een snelle dosis- en plasmaconcentratiegerelateerde toename van de cardiale output en verlagingen van de pulmonale capillaire wiggedruk en de vasculaire weerstand, die gepaard gingen met een milde tot matige toename van de hartfrequentie. Bovendien is er geen verhoogd effect op het myocardiale zuurstofverbruik. In ongecontroleerde studies ging hemodynamische verbetering tijdens intraveneuze therapie met PRIMACOR gepaard met klinische symptomatische verbetering, maar het vermogen van PRIMACOR om de symptomen te verlichten is niet geëvalueerd in gecontroleerde klinische studies. De grote meerderheid van de patiënten ervaart verbetering van de hemodynamische functie binnen 5 tot 15 minuten na het begin van de therapie.
In studies bij patiënten met congestief hartfalen produceerde PRIMACOR, wanneer toegediend als laadinjectie gevolgd door een onderhoudsinfusie, significante gemiddelde initiële verhogingen van de hartindex van 25 procent, 38 procent, en 42 procent bij doseringsschema’s van respectievelijk 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min, en 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min. Over hetzelfde bereik van laadinjecties en onderhoudsinfusies daalde de pulmonale capillaire wiggedruk aanzienlijk met respectievelijk 20, 23 en 36 procent, terwijl de systemische vasculaire weerstand aanzienlijk daalde met respectievelijk 17, 21 en 37 procent. De gemiddelde arteriële druk daalde met maximaal 5% bij de twee lagere doseringsschema’s, maar met 17% bij de hoogste dosis. Patiënten die gedurende 48 uur werden geëvalueerd, behielden verbeteringen in de hemodynamische functie, zonder aanwijzingen van verminderde respons (tachyfylaxie). Een kleiner aantal patiënten heeft infusies met PRIMACOR gekregen gedurende perioden tot 72 uur zonder tekenen van tachyfylaxie.
De duur van de therapie moet afhangen van de respons van de patiënt.
PRIMACOR heeft een gunstig inotroop effect bij volledig gedigitaliseerde patiënten zonder tekenen van glycosidetoxiciteit te veroorzaken. Theoretisch is het mogelijk dat PRIMACOR in gevallen van atriumflutter/fibrilleren de ventriculaire reactiesnelheid verhoogt vanwege de lichte verbetering van de geleiding van de AV-knoop. In deze gevallen moet digitalis worden overwogen voordat een behandeling met PRIMACOR wordt ingesteld.
Verbetering van de linker ventrikelfunctie bij patiënten met ischemische hartziekte is waargenomen. De verbetering is opgetreden zonder symptomen of elektrocardiografische tekenen van myocardische ischemie op te wekken.
De steady-state plasma milrinonconcentraties na ongeveer 6 tot 12 uur van onveranderlijke onderhoudsinfusie van 0,50 mcg/kg/min bedragen ongeveer 200 ng/mL. De bijna maximale gunstige effecten van PRIMACOR op de cardiale output en de pulmonale capillaire wiggedruk worden gezien bij plasmamilrinonconcentraties in het bereik van 150 ng/mL tot 250 ng/mL.