IV. Significance of Dietary Nucleotides in Infant Nutrition
Recent studies suggest that dietary nucleotides (purines and pyrimidine bases) may be semi-essential for newborn animals. Snel groeiende weefsels, zoals het darmepitheel en de lymfoïde cellen, hebben een verhoogde behoefte aan purine- en pyrimidinebasen. Nucleïnezuren, nucleotiden en hun verwante stofwisselingsproducten zijn in betrekkelijk grote hoeveelheden aanwezig in menselijke melk. Het belang daarvan voor de voeding van de zuigeling is het onderwerp geweest van recente studies en heeft veel belangstelling gewekt (McGillivray, 1983; Quan e.a., 1990). De toevoeging van nucleotiden aan zuigelingenvoeding, een praktijk die in Japan is begonnen en momenteel in sommige Europese landen wordt toegepast, is gebaseerd op studies die wijzen op mogelijke voordelen voor de immuniteit, ijzerabsorptie, darmflora, vetmetabolisme, en darmgroei en -ontwikkeling.
De mogelijkheid van een rol voor exogene nucleotiden in de modulatie van de normale immuunfunctie is gesuggereerd door experimentele studies. De effecten van voedingsnucleotiden zijn onderzocht in een pasgeboren harttransplantatiemodel in muizen. Voorafgaand aan de transplantatie werden BALB/c muizen gehouden op standaard knaagdierenvoer, een nucleotide-vrij dieet, of een nucleotide-vrij dieet aangevuld met 0,25% RNA van gist als nucleotidenbron. De overleving van het transplantaat was aanzienlijk langer in de nucleotide-vrije groep vergeleken met zowel de chow- als de RNA-aangevulde groep (Van Buren et al., 1983a). Met gebruikmaking van dezelfde studiediëten onderzochten de onderzoekers de acute lymfoproliferatieve respons op alloantigen. Dieren die nucleotide-vrije diëten kregen, hadden een significante onderdrukking van de proliferatieve respons (Van Buren et al., 1985). Evenzo werd vertraagde cutane overgevoeligheid na blootstelling aan gezuiverd eiwitderivaat of rode bloedcellen van schapen verminderd in de nucleotide-vrije dieetgroep vergeleken met de chow of RNA-gevoede groepen (Van Buren et al., 1982b).
Een ander experiment onderzocht de effecten van een nucleotide-vrij dieet op de immuunrespons van syngene beenmerg-chimaeren in muizen. Het begin van acute graft-tegen-gastheerziekte werd vertraagd in de nucleotide-vrije groep (Kulkarni et al., 1984). Bovendien was de in vitro proliferatieve respons van miltcellen op fytohemagglutinine aanzienlijk verminderd in deze groep. Deze experimenten suggereerden dat de T-lymfocyt het doelwit is van een tekort aan nucleotiden in de voeding. Om de mechanismen te bepalen die verantwoordelijk zijn voor dit fenomeen, werden de fenotypische kenmerken van lymfocytensubpopulaties bestudeerd bij muizen die op een nucleotide-vrij dieet werden gehouden en vergeleken met muizen die chow kregen of muizen die nucleotide-vrije diëten kregen aangevuld met RNA, adenine of uracil. Beperking of nucleotiden beïnvloedden T-lymfocyten fenotypes en T-cel functie. De productie van interleukine-2, een lymfokine dat essentieel is voor de proliferatie van T-lymfocyten, werd onderdrukt in bestraalde splenische lymfocyten na concanavalin-A stimulatie in de nucleotide-deficiënte groep. Deze gegevens suggereren dat helper/inducer T-lymfocyten exogene nucleotiden nodig hebben (Van Buren et al., 1985). Dezelfde diëten werden gebruikt om de invloed te bepalen van een tekort aan nucleotiden in het dieet op de weerstand tegen infectie bij muizen. Beperking van nucleotiden verhoogde de sterfte door stafylokokken sepsis en beïnvloedde de weerstand van de gastheer tegen Candida ongunstig (Fenslow et al., 1988). Toevoeging van uracil aan het nucleotide-vrije dieet in beide bovengenoemde experimenten resulteerde in een weerstand die vergelijkbaar was met die van met chow of RNA gevoede groepen, wat aangeeft dat uracil een sleutelrol kan spelen in de weerstand tegen infectie. De fagocytische functie werd ook beoordeeld bij muizen die werden blootgesteld aan een Staphylococcus aureus infectie. Macrofagen van muizen op het nucleotide-vrije dieet vertoonden een verminderde fagocytische activiteit zoals gemeten door opname van radioactief gemerkte bacteriën (Kulkarni et al., 1986).
De relatie van nucleotiden tot immuniteit is ook bestudeerd door Carver et al. De toevoeging van nucleotiden aan een dieet op basis van een nucleotide-vrije formule dat aan muizen werd gevoerd, resulteerde in een verhoogde fagocytose van macrofagen samen met een verhoogde natural killer (NK) celactiviteit van miltcellen. Deze auteurs rapporteerden onlangs ook een gecontroleerd dubbelblind onderzoek dat aantoonde dat 13 zuigelingen die met nucleotide-voedingen werden gevoederd een vergelijkbare NK-activiteit hadden als 9 zuigelingen die borstvoeding kregen en aanzienlijk hoger dan 15 zuigelingen die geen voedingen kregen (Carver et al., 1989). De dierstudies en de voorlopige gegevens voor de mens ondersteunen dit, maar het is nog te vroeg om te concluderen dat alle “gezonde” zuigelingen baat zouden hebben bij nucleotide-suppletie van flesvoeding door een verhoogde weerstand tegen infecties.
Nucleotiden kunnen ook het gastro-intestinale micromilieu van zuigelingen beïnvloeden, omdat bekend is dat dit varieert met het dieet. Het maagdarmkanaal van een zuigeling die borstvoeding krijgt, heeft een overwicht aan bifidobacteriën, waarvan is gesuggereerd dat ze beschermen tegen gastro-enteritis geassocieerd met enteropathogene bacteriën (Braun, 1981). In vitro experimenten hebben aangetoond dat de toevoeging van nucleotiden aan bifidobacteriën in minimale kweekmedia hun groei bevordert (Gil et al., 1986). Zuigelingen die flesvoeding met nucleotiden kregen toegediend, hadden hogere percentages fecale bifidobacteriën en lagere percentages gram-negatieve enterobacteriën dan zuigelingen die flesvoeding kregen (Gil et al., 1986).
In vitro en in vivo experimenten tonen aan dat de de novo synthese van purines beperkt of inactief is in darmepitheelcellen, zoals gemeten door gelabelde glycine incorporatie in mucosale nucleïnezuren (Savaiano en Clifford, 1981; Rudolph et al., 1984). Enzymen verantwoordelijk voor de purine salvage pathway zijn hoog in de dunne darm; de activiteit van het sleutelenzym voor de de novo synthese van purines, fosforibosyl pyrofosfaat amido transferase, wordt verhoogd door een nucleotide-vrij dieet. Deze gegevens geven aan dat nucleotiden uit de voeding een rol kunnen spelen bij het bepalen van de intestinale nucleotidenpool (Rudolph et al., 1984; Leleiko et al., 1987). Aangezien de darm verhoudingsgewijs grotere hoeveelheden nucleotiden uit de voeding opneemt, zou het logisch zijn dat de darm het meest beïnvloed zou worden door de toevoer van nucleotiden uit de voeding. In het bovenste gedeelte van de jejunum van speenratten die nucleotide-vrije diëten kregen, was er minder eiwit en DNA, en de darmvlokken waren korter. De maltase-activiteit was significant lager in alle delen van de darm, maar het meest in het proximale deel (Uauy et al., 1990). In een experimenteel model van chronische diarree leidde nucleotide-suppletie tot een verhoogde maltase-activiteit in de gehele darm (Nunez et al., 1990a). In een scanning elektronen microscopie studie bij muizen veroorzaakte nucleosiden suppletie een toename van de villus hoogte en een groter oppervlak en een afname van intra-epitheliale lymfocyten (Bueno et al., 1994). Verdere studies moeten worden verricht om het belang van deze bevindingen en hun relevantie voor de voeding van zuigelingen te onderzoeken.