Brons votieftablet met inscriptie van Serapis (2e eeuw)
De vroegste vermelding van een Sarapis komt voor in de omstreden sterfscène van Alexander (323 v. Chr.). Hier heeft Sarapis een tempel in Babylon, en is hij van zo’n groot belang dat alleen hij wordt genoemd als geraadpleegd namens de stervende koning. De aanwezigheid van Sarapis in Babylon zou de perceptie van de mythologieën van dit tijdperk radicaal veranderen: de niet verbonden Babylonische god Ea (Enki) werd Šar Apsi genoemd, wat “koning van de Apsu” of “de waterige diepte” betekent, en misschien is hij degene die in de dagboeken wordt bedoeld. Zijn betekenis in de Helleense psyche, vanwege zijn betrokkenheid bij Alexanders dood, heeft wellicht ook bijgedragen tot de keuze van Osiris-Apis als de belangrijkste Ptolemaeïsche god.
Volgens Plutarchus stal Ptolemaeus het cultusbeeld uit Sinope in Klein-Azië, nadat hij in een droom van de “onbekende god” de opdracht had gekregen het beeld naar Alexandrië te brengen, waar twee religieuze deskundigen verklaarden dat het beeld Sarapis was. Een van de deskundigen behoorde tot de Eumolpidae, de oude familie uit wier leden de hiërofant van de Eleusinische Mysteriën was gekozen sedert vóór de geschiedenis, en de andere was de geleerde Egyptische priester Manetho, hetgeen zowel voor de Egyptenaren als voor de Grieken gewicht gaf aan de uitspraak.
Plutarch is echter misschien niet juist, want sommige Egyptologen beweren dat de “Sinope” in het verhaal in werkelijkheid de heuvel Sinopeion is, een naam die gegeven is aan de plaats van het reeds bestaande Serapeum te Memphis. Ook wordt volgens Tacitus Serapis (d.w.z., Apis expliciet geïdentificeerd als Osiris ten voeten uit) de god geweest van het dorp Rhakotis voordat het uitgroeide tot de grote hoofdstad van Alexandrië.
Hoge bediende in de cultus van Serapis, Altes Museum, Berlijn
Het standbeeld beeldde op passende wijze een figuur af die leek op Hades of Pluto, beide koningen van de Griekse onderwereld, en was tronend afgebeeld met de modius, een mand/korenmaat, op zijn hoofd, omdat dit een Grieks symbool was voor het land van de doden. Hij hield ook een scepter in zijn hand om zijn heerschappij aan te geven, terwijl Cerberus, de poortwachter van de onderwereld, aan zijn voeten rustte. Het beeld had ook wat leek op een slang aan de voet, passend bij het Egyptische symbool van heerschappij, de uraeus.
Met zijn (d.w.z. Osiris’) vrouw Isis, en hun zoon Horus (in de vorm van Harpocrates), veroverde Serapis een belangrijke plaats in de Griekse wereld. In zijn Beschrijving van Griekenland uit de 2e eeuw na Christus vermeldt Pausanias twee Serapeia op de hellingen van Acrocorinth, boven de herbouwde Romeinse stad Korinthe en één bij Copae in Boeotië.
Serapis behoorde tot de internationale goden wier cultus door het gehele Romeinse Rijk werd ontvangen en verspreid, waarbij Anubis soms werd vereenzelvigd met Cerberus. In Rome werd Serapis vereerd in het Iseum Campense, het heiligdom van Isis dat tijdens het Tweede Triumviraat op de Campus Martius werd gebouwd. De Romeinse cultussen van Isis en Serapis wonnen laat in de 1e eeuw aan populariteit toen Vespasianus gebeurtenissen meemaakte die hij aan hun wonderbaarlijke werking toeschreef toen hij in Alexandrië was, waar hij verbleef voordat hij in 70 als keizer naar Rome terugkeerde. Vanaf de Flavische dynastie was Serapis een van de godheden die op keizerlijke munten kon verschijnen met de regerende keizer.
De belangrijkste cultus te Alexandrië bleef bestaan tot het einde van de 4e eeuw, toen een christelijke menigte het Serapeum van Alexandrië in 385 verwoestte. Het Theodosiaans decreet van 380 nam de cultus impliciet op in zijn algemene verbod op andere godsdiensten dan de goedgekeurde vormen van het Christendom van Nicea.