Heading

BEHANDELINGSPROGRAMMA 5.1 Richtlijnen voor de dosering 5.1.1 Chemotherapie Paclitaxel is in de handel verkrijgbaar. Paclitaxel 135mg/m2 zal gedurende 1 uur worden toegediend in 250-500 ml 5% dextrose of normale zoutoplossing. Premedicatie ter voorkoming van anafylactische reacties met anti-histaminica en/of steroïden moet worden toegediend volgens de standaardprocedure. Paclitaxel moet als eerste worden toegediend gezien het risico van een onmiddellijke overgevoeligheidsreactie. Op dag 8 van de cyclus zal paclitaxel IP worden toegediend in een dosis van 60mg/m2. Na de infusie zal de patiënt worden gevraagd om gedurende twee uur met tussenpozen van 15 minuten van houding te veranderen om een adequate intra-abdominale verdeling te verzekeren. Er zal geen poging worden ondernomen om het infuus op te halen, maar als er een grote hoeveelheid ascites aanwezig is, kan ascites worden afgevoerd door paracentese of een toegangspoort voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel.

Carboplatine is in de handel verkrijgbaar. Carboplatine moet worden gereconstitueerd in 500-1000 cc normale zoutoplossing verwarmd tot 37 °C (indien mogelijk) en zo snel mogelijk via een peritoneale katheter worden toegediend. Bij voorkeur wordt 1000 ml extra warme zoutoplossing toegediend na IP-carboplatine, of 500 ml verwarmde normale zoutoplossing voor en na IP-carboplatine om de verspreiding van het geneesmiddel in de peritoneale holte te bevorderen, voor een totaal volume van ongeveer twee liter. Na de infusie zal de patiënt worden gevraagd om gedurende twee uur met tussenpozen van 15 minuten van houding te veranderen om een adequate intra-abdominale verspreiding te verzekeren. Er zal geen poging worden ondernomen om het infuus op te halen, maar als er een grote hoeveelheid ascites aanwezig is, kan ascites worden afgevoerd door paracentese of via een toegangspoort voorafgaand aan de infusie van het geneesmiddel. Carboplatine met een AUC van 6,0 zal intraperitoneaal worden toegediend (als er een voorgeschiedenis van radiotherapie is, zal een AUC van 5 worden gebruikt). De dosering op basis van AUC, zoals beschreven door Calvert et al., zal volgens de volgende formule gebeuren: Dosis (mg) = AUC x (GFR + 25).

De eerste GOG-trial met combinatietherapie met paclitaxel en carboplatine werd uitgevoerd bij patiënten met optimaal gedebulgeerd ovariumepitheliaal carcinoom.40 De carboplatinedosis was toen een AUC van 7,5. Sindsdien zijn er meerdere grote coöperatieve trials uitgevoerd met AUC’s van 6,0 en zelfs 5,0. De lagere dosering carboplatine lijkt de werkzaamheid van de geneesmiddelen niet in gevaar te brengen en wordt geassocieerd met minder toxiciteit.41-43 Waarbij AUC is zoals hierboven vermeld en GFR de berekende nierfunctie is volgens de methode van Cockcroft en Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-leeftijd)/Scr)} x {wt(kg)/72}.

Waarbij Scr het serumcreatininegehalte is. De onderzoekers gebruiken een GFR van 125 ml/min als cutoff volgens de NCI-richtlijnen.

Na 6 cycli IV/IP-chemotherapie moet een CT van de borstkas, het abdomen en het bekken worden gemaakt voor controle op de ziekte voordat met radiotherapie wordt begonnen (zie rubriek 5.4). Indien klinisch geïndiceerd, kan de primaire oncoloog de optie hebben om door te gaan met de CT-beeldvorming na 3 cycli chemotherapie.

5.1.2 Antiemetische regimes

Nausea en braken worden verwacht als bijwerking. Het volgende representatieve anti-emetische regime wordt voorgesteld:

Ondansetron 8-32 mg IV of PO 30 minuten voor toediening van de chemotherapie en dexamethason 10-20 mg IV of PO 30 minuten voor toediening van het geneesmiddel.

Aprepitant 125 mg PO één uur voor de toediening van chemotherapie op dag 1 en 80 mg dagelijks PO op dag 2 & 3 voor patiënten die misselijkheid of braken hebben met carboplatine (de intraveneuze formuleringen mogen worden vervangen indien beschikbaar).

Granisetron 10 mcg/kg IV (of 2mg PO) 30 minuten voor de chemotherapie, dexamethason 10-20 mg IV 30 minuten voor de chemotherapie 5.2 Intraperitoneale apparaatspecificaties: Het inbrengen van de peritoneale katheter kan worden gedaan door middel van de volgende procedures zoals hieronder vermeld: 1) ten tijde van de oorspronkelijke laparotomie 2) laparoscopische plaatsing 3) door interventieradiologie geleide plaatsing. Siliconen katheters hebben de voorkeur. Er bestaat onenigheid over het gebruik van veneuze 9.6 siliconen katheters of siliconen IP poorten met fenestraties. Bardport siliconen peritoneale katheter 14,3 Fr (Bestelnummer 0603006) is de katheter die de voorkeur geniet. Deze is door de FDA goedgekeurd voor IP-therapie. De 9,6 Fr enkel lumen IV toegangskatheter is ook aanvaardbaar. Gelijkwaardige of soortgelijke hulpmiddelen zijn aanvaardbaar als ze groot genoeg zijn om niet te knikken en geen Dacron manchet hebben.

Procedure bij de oorspronkelijke laparotomie:

1. Aan het einde van de laparotomie, net voor het sluiten van de incisie, maakt u een incisie van 3-4 centimeter over de onderste costale rand aan de kant waar de katheter moet worden geplaatst. De incisie wordt doorgevoerd tot aan de fascia met behulp van stompe en scherpe dissectie.
2. Een subcutane pocket superieur aan de incisie wordt iets groter gemaakt dan de diameter van het portaal.
3. Selecteer een gebied enkele centimeters onder en lateraal van de navel als de peritoneale ingangsplaats van de katheter. Maak een onderhuidse tunnel van de portaalzak naar de plaats in de buikholte waar de katheter de buik in moet en trek de katheter door het onderhuidse weefsel de buik in met behulp van een tunnelapparaat.
4. Bevestig de katheter aan de portaal volgens de instructies van de fabrikant en hecht de portaal op zijn plaats met permanente hechtdraad (d.w.z. 2-0 prolene) aan de fascia boven de ribbenkast. Zorg ervoor dat de chemotherapieverpleegkundigen de poort kunnen voelen en stabiliseren op de borstwand zodat ze er in de toekomst gemakkelijk bij kunnen met de Huber naald. Zorg ervoor dat de Huber naald niet door de wond hoeft om bij de poort te komen; de poort moet boven de incisieplaats van de poort liggen.
5. Na het spoelen van het systeem met heparine 100 eenheden per ml om vast te stellen dat de doorstroming niet wordt belemmerd en er geen lekken zijn, plaatst u het distale uiteinde van de katheter op de gewenste infusieplaats, met ten minste 10 cm vrije katheter in de buik. Laat de katheter niet lang genoeg zijn om de blaas, de vagina of het rectum te bereiken.
6. Sluit de incisies en plaats een Huber-naald trans-dermaal in het portaal als de katheter in de onmiddellijke postoperatieve periode zal worden geïrrigeerd. Wacht minimaal 24 uur alvorens de patiënt te behandelen na IP-poortplaatsing, en wacht op terugkeer van de gastro-intestinale functie (regelmatig dieet getolereerd en normale stoelgang) na grote laparotomie.

Postoperatieve procedure met mini-laparotomie (video beschikbaar op SGO.org en GOG.org)

1. Selecteer een plaats enkele centimeters onder en lateraal van de navel en maak een incisie door de huid, het onderhuidse weefsel en de fascia. Scheid de rectusspier en ga het buikvlies binnen. Kennis van de vorige chirurgische resecties en de huidige anatomie zullen helpen bij de keuze van de plaats.
2. Trek de katheter vanuit het onderhuidse weefsel in de buikholte door de volledige dikte van de buikwand (fascie, spier, buikvlies) vanaf een aangrenzende plaats (niet door de incisie) terwijl u onder directe visualisatie bent om verwonding van de darm te voorkomen. Dit kan worden bereikt met een amandelklem of een tunnelapparaat.
3. De katheter moet ten minste 10 cm in de buikholte blijven om migratie uit de buikholte te voorkomen.
4. Het andere uiteinde van de katheter wordt tot aan de costale rand getunneld, waar hij wordt bevestigd aan een geïmplanteerde poort, zoals hierboven beschreven. De katheter wordt lang genoeg gelaten om niet terug te trekken, maar niet lang genoeg om de vagina, het rectum of de blaas te bereiken. Over het algemeen wordt de katheter ten minste 10 cm in de buikholte gelaten.

Postoperatieve laparoscopisch geassisteerde chirurgische implantatie van Port

1. Laparoscopische plaatsing van een IP-katheter is meestal haalbaar vanuit een linker bovenkwadrant benadering. Kennis van de eerder uitgevoerde procedures (darmresecties en anastomoseplaatsen) en de plaats van de tumor zullen de chirurg informeren over de beste benadering en welke plaatsen hij moet vermijden.
2. Als de peritoneale holte eenmaal zichtbaar is, kan een tweede punctie worden gebruikt om toegang tot de peritoneale holte te krijgen en vervolgens wordt de katheter in de onderhuidse weefsels naar de geplande poortzak getunneld.

Poortplaatsing onder Interventieradiologische begeleiding

Interventieradiologie kan ook IP-katheters plaatsen, indien de behandelend zorgverlener daaraan de voorkeur geeft. De kennis van de anatomie en de beste plaatsen voor plaatsing moeten worden gecommuniceerd tussen de primaire zorgverlener of chirurg en de radioloog. CT of echografie kan directe toegang tot de peritoneale holte mogelijk maken, gevolgd door subcutane tunneling naar de voorste borstwand voor de juiste plaatsing van de poort en bevestiging van de katheter.

Bestraling:

Bestralingstherapie zal naar goeddunken van de leverancier worden gegeven na de 6e cyclus chemotherapie.

Fysische factoren: Alle behandelingen worden uitgevoerd met megavoltage apparatuur variërend van 6 MV tot een maximum van 25 MV fotonen. Kobalt-60 apparatuur is niet aanvaardbaar voor behandeling volgens dit protocol. Tomotherapie is toegestaan.

Lokalisatie- en simulatiemethoden: Lokalisatiebeelden gemaakt op de conventionele of CT-simulator zullen in alle gevallen noodzakelijk zijn.

Behandelplan en doseringsspecificatie: Patiënten kunnen worden behandeld met conventionele bestralingstherapie of met IMRT. Het gebruik van geïndividualiseerde aangepaste blokkering is vereist.

Dagelijkse tumordosis, totale dosis en totale behandeltijd: Een dagelijkse tumordosis van 180 cGy per dag zal worden gegeven tot een totale dosis van 4500 cGy (180 cGy x 25 behandelingen) in ongeveer vijf weken. De behandeling zal 5 dagen per week worden gegeven, van maandag tot en met vrijdag Dosisverdeling (plaats): De dosis voor de CTV mag niet meer dan +/- 5% afwijken van de voorgeschreven dosering voor 3D conformale plannen. Het gebruik van weefselwiggen en/of compensatiefilters kan nodig zijn om dit doel te bereiken. Als algemene regel geldt dat alleen bekkenbestralingstherapie wordt gegeven, tenzij er beeldvormend, intraoperatief, histologisch of ander bewijs is voor betrokkenheid van de para-aortaknoop.

In geval van tumoruitbreiding tot in de vagina worden de velden van de externe stralen zodanig gewijzigd dat het ziektevolume met een marge van ten minste 2 cm wordt bestreken. Bij betrokkenheid van het distale 1/3 van de vagina moeten de inguino-femorale knopen ook worden bestreken in de RT-poorten van de externe bundel. Indien de tumor van de patiënt zich uitstrekt tot in de baarmoederhals, of diep binnendringt en zich uitstrekt tot in het onderste baarmoedersegment, of indien er sprake is van lymfevasculaire ruimte invasie door de tumor, of indien de tumor zich heeft uitgebreid tot in de vagina, krijgt een dergelijke patiënt intravaginale boost-brachytherapie

Bestralingstherapievolumes en techniek

Pelvische veld: 3D Conformal

Haven- en behandelvolumebepaling:

De grenzen zijn als volgt:

AP/PA-Velden: Cephalad Border:

Een transversale lijn getrokken binnen 2 cm van de L5-S1 interspace of hoger indien nodig om bekende gebieden van lymfeklierbetrokkenheid door tumor te omvatten.

AP/PA Fields: Caudale grens:

Het middengedeelte van het obturator foramen of een marge van minimaal 4 cm op de vaginale rand, bij voorkeur gedefinieerd door het plaatsen van markerzaadjes of door het plaatsen van een vaginale swab op het moment van de simulatie.

Laterale grenzen: >1 cm voorbij de laterale rand van het ware bekken op de breedste punten.

Als alternatief is het gebruik van een CT-scan om de doelvaten te omlijnen met een grens van ten minste 1 cm aanvaardbaar.

Laterale bekkenvelden:

De cephaladische en caudale grenzen zijn dezelfde als hierboven.

Anterieure grens:

Een horizontale lijn die anterieur aan de symphysis pubis wordt getrokken. Wanneer de lijn in cefhaladische richting wordt doorgetrokken, moet zij ten minste 1 cm anterieur van de bekende knobbelregio’s lopen of, bij ontbreken van radiografische documentatie, ten minste 1,5 cm anterieur van het wervellichaam van L5. Om dit doel te bereiken kunnen geïndividualiseerde aangepaste blokken worden gebruikt.

Posterior Border:

Een cephalo-caudale lijn die door de derde sacrale wervel gaat. Alles moet in het werk worden gesteld om de bovenste vaginale stomp te omvatten met een marge van ten minste 3 cm.

IMRT Patiënt Immobilisatie: Vóór de simulatie wordt aanbevolen een radiopake marker in de vaginale apex in te brengen om het gebied op de CT-scan te kunnen identificeren. De patiënten moeten worden geïmmobiliseerd in rugligging in een immobilisatieapparaat. De patiënten moeten worden behandeld in het immobilisatieapparaat. De dikte van de CT-scan moet 3 mm of minder zijn in het gebied dat de PTV bevat en zich uitstrekt van ten minste L3-4 niveau tot onder het perineum.

Simulatie: CT-simulatie is nodig om het klinische doelvolume (CTV) en het planningsdoelvolume (PTV) te bepalen. De CT-scan moet worden gemaakt in dezelfde positie en met hetzelfde immobilisatieapparaat als voor de behandeling. Het gebruik van IV-contrast en darm-voorcontrast wordt sterk aanbevolen voor een betere afbakening van de met contrast versterkte bekkenvaten die worden gebruikt als surrogaat voor de regionale afbakening van de nodi, respectievelijk voor de omlijning van de dunne darm.

Contouring van de doelvolumes:

Raadpleeg de RTOG Gynaecologische Atlas voor de specificatie van de volumes. De atlas kan worden geraadpleegd op de RTOG-website op: http://www.rtog.org/gynatlas/main.htmlHet klinische doelvolume (CTV) wordt gedefinieerd als de vaginale apex naast de bekkenknobbelgebieden die binnen de veldgrenzen liggen zoals vermeld in paragraaf 4.61. Als het rectum door gas of ontlasting wordt opgezwollen, moet de CTV worden uitgebreid met de voorste helft van het rectum om rekening te houden met de evacuatie van het rectum. Het knobbelgedeelte van de CTV moet de interne (hypogastrische en obturator) en externe iliacale lymfekliergebieden omvatten. De CTV moet worden afgebakend met gebruikmaking van de iliacale vaten met contrastversterking (bij voorkeur IV-contrast toegediend), naast de perinodale weke delen (minimaal 6 mm axiale marge rond de vaten). Bot en intraperitoneale dunne darm moeten zoveel mogelijk worden uitgesloten van de CTV (met een marge van ten minste 6 mm rond de vaten). Ongeveer 1-2 cm weefsel anterieur aan het heiligbeen (S1-S3) kan aan de CTV worden toegevoegd voor een adequate dekking van de pre-sacrale knopen, hoewel dit optioneel is en ter beoordeling van de behandelend radiotherapeut. Bovendien moet de meest antero-laterale marge van de externe iliacale knopen die net proximaal van het lieskanaal liggen, van de CTV worden uitgesloten (de CTV van de knopen moet stoppen bij de kop van het femur). Proximaal moet de CTV eindigen op 7 mm van de L5-S1 interspace om rekening te houden met de PTV. De CTV moet de inguino-femorale knopen omvatten als het distale derde deel van de vagina betrokken is bij de tumor.

De PTV moet een marge van 7 mm-1 cm in alle richtingen rond de CTV bieden. De definities van de volumes zullen in overeenstemming zijn met het ICRU-rapport #50 van 1993. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy en 1999 ICRU report #62.

Kritische normale omringende structuren:

De blaas wordt gecontourd in elke slice waarin zij verschijnt. Rectum zal worden omlijnd in elke plak waarin het verschijnt. Als algemene richtlijn kan de bestralingsoncoloog ervan uitgaan dat de maximale caudale omvang van het rectum 1,5-2,0 cm bedraagt vanaf de onderkant van de zitbeenknobbels. Bovenaan moet worden bepaald waar het rectum eindigt en het sigmoïd colon begint. De overgang naar het sigmoïdale colon wordt gemarkeerd door een grotere kromming en tortuositeit van het traject. De darm wordt gecontoureerd in elke coupe waarin hij verschijnt, 2 cm boven de PTV als darmzak en inferieur aan de rectosigmoïdverbinding.

De femurkoppen worden gecontoureerd in alle coupes waarin zij verschijnen. Beperkingen: Deelnemers worden sterk aangemoedigd om de volgende beperkingen in acht te nemen, ongeacht of 3-D conforme of IMRT benaderingen worden gebruikt.

Radiotherapie

Brachytherapie: Als een vaginale brachytherapie boost moet worden gegeven op basis van de criteria gegeven in het protocol. De boost moet binnen 2 weken na de voltooiing van de uitwendige bundel RT beginnen. De boost moet worden toegediend met een vaginale cilinder (HDR of LDR) of colpostaten (LDR), en als er na de operatie geen grove residuele ziekte is, moet de behandelend arts een van de volgende opties kiezen:

A) HDR: 600 cGy x 2-3, wekelijks, voorgeschreven op het vaginale oppervlak. Door optimalisatie van de dosis moet worden getracht een redelijke homogeniteit van de dosis rond het oppervlak van de applicator te verkrijgen. Een minimum van 4 cm vaginale lengte moet worden behandeld.

B) LDR 2000-3500 cGy voorgeschreven aan het vaginale oppervlak in 1 inbrenging met een dosistempo van 40-100 cGy/uur. Een minimum van 4 cm vaginale lengte moet worden behandeld.

Fysische factoren Als een intravaginale boost moet worden gebruikt, moet deze worden toegediend met een intravaginale cilinder (HDR of LDR). Aanvaardbare isotopen zijn kobalt of iridium voor HDR, radium of cesium voor LDR.

8.1 Duur van de follow-up Patiënten zullen de eerste twee jaar om de drie maanden worden gevolgd, en vervolgens om de zes maanden gedurende drie jaar en jaarlijks, of tot aan hun dood, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. In totaal zullen de patiënten maximaal 10 jaar worden gevolgd. Tests zoals CA-125 of CT-scans kunnen worden uitgevoerd naar goeddunken van de hoofdarts, eenmaal buiten de studie. Patiënten die uit de studie worden verwijderd vanwege onaanvaardbare bijwerkingen, worden gevolgd totdat de bijwerking is verdwenen of gestabiliseerd.

10.1 Evaluatie voorafgaand aan de studie Deze evaluatie moet binnen 21 dagen na registratie worden voltooid, tenzij anders beschreven. De basisvereisten bestaan uit een grondige anamnese en een lichamelijk onderzoek. Een ECG < 6 maanden voor registratie en laboratoriumtests zullen worden afgenomen. Tests omvatten, CBC met differentieel, aantal bloedplaatjes, serumchemie, inclusief elektrolyten, creatinine, BUN, glucose, magnesium, calcium, albumine, fosfor, leverfunctietests, CA-125, en urineonderzoek.

Histologische documentatie van UPSC is vereist. Pre-studie CA125, CT-scan van borst, abdomen en bekken, en CXR (niet vereist als CT van de borst beschikbaar is) zullen worden verkregen.

10.2 Tests tijdens de behandeling: Zie Bijlage A (Studieschema) Wekelijks: CBC met differentieel en trombocytentelling Elke 3 weken (elke cyclus): CBC met differentieel en trombocytentelling elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125. Om de 3 weken (elke cyclus): Volledig overzicht van de systemen en volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bekkenonderzoek, klinische evaluatie van ototoxiciteit en neuropathie. Gewicht en prestatiestatus zullen worden gedocumenteerd.

10.3 Eindevaluatie van de studie Deze evaluatie omvat een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en documentatie van gewicht en prestatiestatus. Laboratoriumonderzoek omvat een volledig bloedbeeld met differentiaal en aantal bloedplaatjes, elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125 en urineonderzoek. CT-scan van borst, buik en bekken zal worden verkregen na voltooiing van het gehele IP/carboplatineprotocol of eerder indien geïndiceerd.

10.4 Follow-up Patiënten zullen om de 3 maanden worden geëvalueerd gedurende de eerste 2 jaar en om de 6 maanden gedurende de volgende 3 jaar. De evaluatie bij elk bezoek omvat een volledige voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek en documentatie van het gewicht en de prestatiestatus. Laboratoriumtesten die in deze follow-up periode moeten worden uitgevoerd zijn ter beoordeling van de primaire zorgverlener, maar omvatten over het algemeen een volledig bloedbeeld met differentiaal en trombocyten, elektrolyten, BUN, creatinine, glucose, magnesium, calcium, fosfor, albumine, CA125, urineonderzoek. Controlebeeldvorming zoals CT-scan wordt uitgevoerd naar goeddunken van de zorgverlener, maar wordt over het algemeen jaarlijks uitgevoerd of eerder indien klinisch geïndiceerd. Na een totaal van 5 jaar, zullen de patiënten jaarlijks worden gezien.