Dit hoofdstuk behandelt antidepressiva die behoren tot de klasse van serotonine- (5-HT) en norepinefrine- (NE) heropnameremmers. Dat wil zeggen dat zij zich binden aan de 5-HT en NE transporters met verschillende potentie en bindingsaffiniteit. In tegenstelling tot de selectieve serotonine (5-HT) heropname remmers (SSRI’s), hebben de meeste van deze antidepressiva een oplopende in plaats van een vlakke dosis-respons curve. Het hoofdstuk geeft een kort overzicht van de chemie, farmacologie, metabolisme, veiligheid en bijwerkingen, klinisch gebruik, en therapeutische indicaties van elk antidepressivum. Venlafaxine, een fenylethylamine, is een relatief zwakke 5-HT en zwakkere NE-opname remmer met een 30-voudig verschil in binding van de twee transporters. Daarom heeft het geneesmiddel een duidelijke dosisprogressie, waarbij lage doses voornamelijk binden aan de 5-HT-transporter en meer binden aan de NE-transporter naarmate de dosis stijgt. Venlafaxine wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet O-desmethylvenlafaxine (ODV; desvenlafaxine) door CYP2D6, en het is daarom onderhevig aan aanzienlijke interindividuele variatie in bloedspiegels en respons afhankelijk van variaties in CYP2D6-metabolisme. De halfwaardetijd van venlafaxine is kort, ongeveer 5 uur, terwijl de ODV-metaboliet 12 uur bedraagt. Zowel de oorspronkelijke stof als de metaboliet hebben een lage eiwitbinding en geen van beide remt de CYP-enzymen. Daarom zijn zowel venlafaxine als desvenlafaxine potentiële opties als interacties tussen geneesmiddelen een punt van zorg zijn, hoewel venlafaxine onderhevig kan zijn aan interacties tussen geneesmiddelen en CYP2D6-remmers. Bij lage doseringen is het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met een SSRI met misselijkheid, diarree, vermoeidheid of slaperigheid, en seksuele bijwerkingen, terwijl venlafaxine bij hogere doseringen milde bloeddrukverhogingen, diaphorese, tachycardie, tremoren en angst kan veroorzaken. Een nadeel van venlafaxine ten opzichte van de SSRI’s is de mogelijkheid van dosisafhankelijke bloeddrukverhoging, waarschijnlijk als gevolg van de NE-heropnameremming bij hogere doseringen; dit bijwerkingseffect wordt echter zelden waargenomen bij doses lager dan 225 mg per dag. Venlafaxine heeft ook een aantal potentiële voordelen ten opzichte van de SSRI’s, waaronder een oplopende dosis-antidepressieve responscurve, met mogelijk een grotere algehele werkzaamheid bij hogere doseringen. Venlafaxine is goedgekeurd voor MDD, alsmede voor gegeneraliseerde angststoornis, sociale angststoornis en paniekstoornis. Desvenlafaxine is de primaire metaboliet van venlafaxine, en het is ook een relatief laagpotente 5-HT en NE opname-remmer. Net als venlafaxine heeft het een gunstig interactiepatroon tussen geneesmiddelen. Het is onderhevig aan CYP3A4-metabolisme, en is daarom gevoelig voor enzymremming of -inductie. De voornaamste metabolische route is echter directe conjugatie. Het is goedgekeurd in het nauwe doseringsbereik van 50-100 mg per dag. Duloxetine is een krachtiger 5-HT- en NE-heropnameremmer met een evenwichtiger bindingsprofiel van ongeveer 10:1 voor 5HT- en NE-transporterbinding. Het is ook een matige remmer van CYP2D6, zodat bescheiden dosisverlagingen en zorgvuldige controle nodig zijn bij het voorschrijven van duloxetine in combinatie met geneesmiddelen die bij voorkeur worden gemetaboliseerd door CYP2D6. De meest voorkomende bijwerkingen die in klinische studies zijn vastgesteld zijn misselijkheid, droge mond, duizeligheid, constipatie, slapeloosheid, asthenie en hypertensie, consistent met de werkingsmechanismen van duloxetine. Tot op heden hebben klinische onderzoeken een respons- en remissiepercentage aangetoond bij patiënten met een depressie die vergelijkbaar is met andere op de markt verkrijgbare antidepressiva die in dit boek worden besproken. Naast de goedkeuring voor MDD is duloxetine ook goedgekeurd voor diabetische perifere neuropathische pijn, fibromyalgie en musculoskeletale pijn. Milnacipran wordt in sommige landen als antidepressivum op de markt gebracht, maar niet in de VS. Het is in de VS en in sommige andere landen goedgekeurd als behandeling voor fibromyalgie. Het heeft weinig farmacokinetische en farmacodynamische interacties met andere geneesmiddelen. Milnacipran heeft een halfwaardetijd van ongeveer 10 uur en moet daarom tweemaal per dag worden toegediend. Het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4, maar de belangrijkste klaringsroute is directe conjugatie en renale eliminatie. Net als bij andere geneesmiddelen in deze klasse is dysurie een veel voorkomende, lastige en dosisafhankelijke bijwerking (die bij maximaal 7% van de patiënten optreedt). Er is gemeld dat hoge doses milnacipran bloeddruk- en polsstijgingen kunnen veroorzaken. Levomilnacipran is het levorotaire enantiomeer van milnacipran, en het is farmacologisch zeer vergelijkbaar met de racemische verbinding, hoewel de bijwerkingen milder kunnen zijn binnen het goedgekeurde doseringsbereik. Net als andere NE-opnameremmers kan het de bloeddruk en de polsslag verhogen, hoewel dit in mindere mate het geval lijkt te zijn dan bij sommige andere geneesmiddelen. Alle geneesmiddelen in deze klasse kunnen het serotoninesyndroom veroorzaken in combinatie met MAO-remmers.