Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
De verpleegster komt naar je toe en zegt: “Hé, weet je nog die vijfjarige die de CT nodig heeft waar je midazolam voor hebt besteld? Hij kreeg de medicijnen en ging helemaal uit zijn dak. Wat wil je nu doen?
Inleiding
Benzodiazepinen zijn een van de meest voorgeschreven psychotrope middelen en de meest gebruikte kalmerende-hypnotische middelen, met een geschatte jaarlijkse uitgave aan gezondheidszorg van $400.000.000.1,2 Ze oefenen hun farmacologische effect uit door de γ-aminoboterzuur (GABAA) receptor te activeren, waardoor vervolgens de frequentie van chloride kanaalopening toeneemt en de GABA-gemedieerde inhibitie toeneemt. Dit veroorzaakt gewoonlijk een systemisch kalmerend effect, dat zich uit in sedatie, anxiolyse en amnesie. Er zijn echter meldingen van een paradoxale of ontremmende reactie na toediening van benzodiazepinen, die wordt gekenmerkt door acute opwinding en vijandigheid. Deze klinische kenmerken omvatten, maar zijn niet beperkt tot agitatie, agressie, geweld, excessieve beweging, spraakzaamheid, excessief huilen, impulsiviteit, prikkelbaarheid, verwarring, suïcidaal gedrag en verhoogde aanvallen bij epileptici.8,9 Gezien het wijdverbreide gebruik is herkenning en behandeling van paradoxale reacties op benzodiazepines een essentieel onderdeel van de spoedeisende hulp praktijk.
Epidemiologie
Voor het eerst beschreven in 1960 door Ingram en Timbury, werden paradoxale reacties op benzodiazepinen gemeld bij drie patiënten, bij wie na gebruik van chloordiazepoxide verhoogde energie, vijandigheid en prikkelbaarheid werden waargenomen3. Sindsdien is in de medische literatuur een toenemend aantal gevallen gerapporteerd. In 1980 bekeek Litchfield 16.000 tandheelkundige patiënten die IV diazepam kregen en stelde vast dat in 29% van de gevallen paradoxale reacties optraden, beschreven als spraakzaamheid, huilen, woede en verlies van inhibitie. Deze bevindingen bleken een verhoogde incidentie te hebben bij hogere doses in de algemene bevolking en routinedoseringen bij jongere patiënten (3-19-jarigen)4. In 1997 vonden Massanari et al een incidentie van 1,4% (n=2617) van deze paradoxale reacties bij kinderen die een endoscopie ondergingen met midazolam en meperidinesedatie5.
Hoewel deze reacties goed gekarakteriseerd zijn in wetenschappelijke literatuur en case reports, hebben grote systematische reviews consequent hun incidentie gerapporteerd als 1-2%, met veel bronnen die zelfs <1% noemen.6,7,8 Toch lijken er binnen deze lage prevalentie bepaalde risicofactoren te zijn die de gevoeligheid voor het ontwikkelen van paradoxale reacties vergroten, zoals: mannelijk geslacht, recreatieve misbruikers, psychiatrische stoornissen, hoge doseringsschema’s en extreme leeftijden6,9. Bij het onderzoek naar de relatie tussen de leeftijd van kinderen en de dosis midazolam op paradoxale reacties, concludeerden Shin et al. (2013) dat kinderen jonger dan 3 jaar die een hoge dosis IV midazolam kregen een groter risico liepen op midazolamreacties10. Er is gepostuleerd dat de leeftijdsgebonden kwetsbaarheid het gevolg is van secundaire veranderingen in de farmacodynamische reacties op benzodiazepinen. Belangrijker dan leeftijd lijkt echter de impulscontrole de belangrijkste risicofactor voor ontremming, waarbij leerstoornissen en neurologische aandoeningen de grootste risico’s voor patiënten vormen.
Pathofysiologie
De pathofysiologie achter deze presentaties blijft onduidelijk; verschillende hypothesen hebben echter getracht hun mechanismen op te helderen. Onbalans in serotonine is beschreven als de impuls voor ontremming en het onvermogen om sociaal onaanvaardbaar gedrag te controleren. Van benzodiazepineremming wordt aangenomen dat het bij sommige patiënten bijdraagt tot een verlies van corticale terughoudendheid, waardoor opwinding wordt vergemakkelijkt. Tenslotte is genetische gevoeligheid beschreven nadat monozygote tweelingstudies meerdere allelische vormen van benzodiazepine-receptoren op GABAA-kanalen aan het licht brachten, wat kan resulteren in variabele farmacodynamische reacties.11, 12.
Behandeling
Traditioneel een diagnose van exclusie, als een paradoxale reactie op benzodiazepinen wordt vermoed, moet het veroorzakende middel onmiddellijk worden gestaakt. Behandeling met observatie kan voldoende zijn13 ; kalmering kan echter noodzakelijk zijn. Lage doses ketamine, propofol, fysostigmine en haloperidol zijn allemaal succesvol gebleken.9
Aanvullend is aangetoond dat flumazenil, een competitieve benzodiazepine-antagonist met een snelle aanvangsduur van 1-3 minuten, effectief is in het omkeren van de toxiciteit.7,14 Een aanvaardbaar regime voor flumazenil omvat 0,1-0,5 mg IV bij volwassenen (0,01mg/kg bij pediatrische patiënten), getitreerd met dezelfde dosis één minuut na elkaar, met een maximale dosis van 1 mg om de twintig minuten.6 Het effect kan echter tijdelijk zijn en meerdere doses vereisen, gezien het korte halfwaardetijd van flumazenil in vergelijking met sommige langwerkende benzodiazepines15. Opgemerkt moet worden dat flumazenil met voorzichtigheid moet worden gebruikt bij patiënten die chronisch benzodiazepinen gebruiken, of die in het verleden aanvallen hebben gehad die onder controle werden gehouden met benzodiazepinen, of die in het verleden hartritmestoornissen hebben gehad.
Conclusie
Paradoxale reacties op benzodiazepinen zijn zeldzame, niet-levensbedreigende bijwerkingen van geneesmiddelen. Ondanks hun schijnbaar lage prevalentie moeten artsen een hoge mate van verdenking koesteren wanneer benzodiazepinen worden toegediend aan risicopatiënten, zoals kinderen, ouderen, mannen, recreatieve gebruikers en patiënten met psychiatrische stoornissen. Tijdige herkenning en snelle farmacologische interventie zijn meestal voldoende om deze reversibele bijwerking van het geneesmiddel tegen te gaan.
- Bond AJ. Drug-induced behavioral disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications. CNS Drugs.1998; 9 (1): 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
- Hall & Zisook (1981). Paradoxale reacties op benzodiazpepines. Br. J. clin. Pharmac. 11, 99S-104S
- Ingram, JM & Timbury, GC. Bijwerkingen van Librium.1960; Lancet, 2, 766.
- Litchfield BN. Complications of intravenous diazepam-adverse psychological reactions (an assessment of 16,000 cases). Anesth Prog. 1980;28:175-183.
- Massanari M, Novitski J, Reinstein LJ. Paradoxale reacties bij kinderen geassocieerd met midazolam gebruik tijdens endoscopie. Clin Pediatr (Phila). 1997;36:681-684.
- Robin C, Trieger N. Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation: a report of 2 cases and review of the literature. Anesthesia Progress. 2002;49(4):128-32. ; PubMed Central PMCID: PMC2007411
- Tae CH, Kang KJ, Min BH, Ahn JH, Kim S, Lee JH, et al. Paradoxale reactie op midazolam bij patiënten die endoscopie onder sedatie ondergaan: Incidentie, risicofactoren en het effect van flumazenil. Digestive and liver disease: official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver. 2014; 46(8):710-5. doi: 10.1016/j.dld.2014.04.007
- Mancuso C. E., Gabay M., Tanzi M. G. Paradoxale reacties op benzodiazepinen: literatuuroverzicht en behandelingsopties. Farmacotherapie. 2004;24(9):1177-1185. doi: 10.1592/phco.24.13.1177.38089
- Moon Y. E. Paradoxale reactie op midazolam bij kinderen. Koreaans Tijdschrift voor Anesthesiologie. 2013;65(1):2-3. doi: 10.4097/kjae.2013.65.1.2
- Shin YH, Kim MH, Lee JJ, Choi SJ, Gwak MS, Lee AR, et al. Het effect van midazolam dosis en leeftijd op de paradoxale midazolam reactie bij Koreaanse pediatrische patiënten. Korean J Anesthesiol. 2013; 65:9-13
- Short TG, Forrest P, Galletly DC. Paradoxale reacties op benzodiazepines: een genetisch bepaald fenomeen? Anaesth Intensive Care. 1987;15(3):330-331
- Tallman JF, Gallager DW. The Gaba-ergic system: a locus of benzodiazepine action. Ann Rev Neurosci. 1985;8:21- 44.
- Pena BM, Krauss B. Adverse events of procedural sedation and analgesia in a pediatric emergency department. Ann Emerg Med. 1999; 34(4 Pt 1):483-491
- Rodrigo CR. Flumazenil reverses paradoxical reactions with midazolam. Anesth Prog. 1991;38:65-68.
- Paton C. “Benzodiazepinen en ontremming: een overzicht” (PDF). Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. 2002; 26 (12): 460 2. doi: 10.1192/pb.26.12.460.
Return to Newsletter