De kleine suprachiasmatische kern (SCN) van de hypothalamus speelt een centrale rol in de dagelijkse programmering van de organismische functies door de dagelijkse oscillaties van het interne milieu te reguleren en ze te synchroniseren met de veranderende cycli van dag en nacht en van de lichaamstoestand. Deze biologische klok stuurt de dagelijkse expressie van vitale homeostatische functies zoals eten, drinken, lichaamstemperatuur en de afscheiding van neurohormonen. De klok organiseert deze lichaamsfuncties op adaptieve wijze in oscillaties van bijna 24 uur, die circadiane ritmen worden genoemd. De SCN legt temporele orde op 1) door uitgangssignalen te genereren die informatie over de tijd van de dag doorgeven, en 2) door zijn eigen gevoeligheid voor inkomende signalen die de timing van de klok aanpassen, te sturen. Elk van deze eigenschappen, afgeleid van de tijdbasis van de endogene 24-uurs pacemaker van de SCN, blijft bestaan wanneer de SCN in vitro in een hypothalamisch hersenplakje wordt gehouden. Single-unit opname-experimenten tonen een spontane piek aan in de elektrische activiteit van het ensemble van SCN-neuronen rond het middaguur. Door dit tijdstip van de piek te gebruiken als een “puls” van de klok, hebben we een reeks tijdsdomeinen gekarakteriseerd, of vensters van gevoeligheid, waarin de SCN zijn eigen gevoeligheid beperkt voor stimuli die in staat zijn de klokfase aan te passen. Hypofyse adenylyl cyclase-activerend peptide (PACAP) en cAMP zijn middelen die de klokfase resetten tijdens het dagtijddomein; zowel PACAP als membraan-permeabele cAMP-analogen veroorzaken alleen fase-vooruitgangen wanneer ze overdag worden toegepast. In directe tegenstelling tot PACAP en cAMP, zetten acetylcholine en cGMP analogen de klok alleen ’s nachts in fase vooruit. Gevoeligheid voor licht en glutamaat ontstaat gelijktijdig met gevoeligheid voor acetylcholine en cGMP. Licht en glutamaat veroorzaken faseverschuivingen in de vroege nacht, door verhoging van intracellulair Ca2+, gemedieerd door activering van een neuronale ryanodine receptor. In de late nacht gebruiken licht en glutamaat een cGMP-gemedieerd mechanisme om faseverschuivingen te induceren. Tenslotte worden crepusculaire domeinen, of schemering en dageraad, gekenmerkt door gevoeligheid voor fase-resetten door het pijnappelhormoon melatonine, dat werkt via proteïne kinase C. Onze bevindingen geven aan dat de poorten voor zowel overdag als ’s nachts fase-resetten verder liggen dan het niveau van membraanreceptoren; ze wijzen op kritieke gating binnen de cel, stroomafwaarts van tweede boodschappers. De veranderende patronen van gevoeligheid in vitro tonen aan dat de circadiane klok meerdere moleculaire poorten op intracellulair niveau controleert, om er zeker van te zijn dat ze selectief op een permissieve manier geopend worden enkel op specifieke punten in de circadiane cyclus. Het bepalen van de moleculaire mechanismen die deze veranderingen genereren is fundamenteel voor het begrijpen van de integratieve en regulerende rol van de SCN in de hypothalamische controle van organismische ritmes.