Durante le sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) tenutesi a novembre 2018, la nuova ultisociety Guideline on the Management of Blood Cholesterol1 è stata presentata alla comunità cardiologica sottolineando alcune precedenti raccomandazioni chiave e nuovi concetti nella prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). I principali aggiornamenti di queste linee guida sono:
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una nuova categorizzazione del rischio ASCVD a 10 anni per gli adulti dai 40 ai 75 anni e una stima del rischio nel corso della vita nei pazienti giovani;
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aggiornamento delle terapie non a base di statine per il trattamento di abbassamento del colesterolo LDL;
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utilizzo di soglie di LDL-c (e non solo di riduzione percentuale) per considerare l’intensificazione della terapia;
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tempo di raccolta del sangue per misurare i livelli lipidici;
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inclusione del punteggio del calcio coronarico (CAC) nel processo decisionale nella gestione dei pazienti a rischio intermedio.
Uno stile di vita sano che comprenda una dieta antiaterogena, attività fisica, controllo del peso e non fumare rimane la pietra angolare della prevenzione cardiovascolare. Indipendentemente dal trattamento farmacologico utilizzato, queste abitudini sono importanti a tutte le età, e sono alcune delle raccomandazioni chiave per la prevenzione ASCVD.
Per quanto riguarda il trattamento con farmaci per l’abbassamento dei lipidi, le statine rimangono come gli agenti di prima scelta. Tuttavia, l’ezetimibe e gli inibitori della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) hanno guadagnato attenzione come farmaci aggiuntivi in un approccio più aggressivo per la riduzione del colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL-c). L’ezetimibe, un inibitore dell’assorbimento del colesterolo, è il farmaco più comunemente usato in combinazione con le statine, contribuendo a un’ulteriore riduzione del 15-30% dei livelli di LDL-c.
Considerevoli cambiamenti sono stati fatti nella terapia di riduzione dei lipidi con l’uso di anticorpi monoclonali che inibiscono PCSK9, come evolocumab e alirocumab. Sulla base di studi che mostrano una riduzione del rischio assoluto dell’1,5% negli esiti compositi di ASCVD in un follow-up di 2,2-2,8 anni, questi nuovi farmaci sono ora raccomandati e dovrebbero essere inclusi nella terapia se gli obiettivi lipidici non sono soddisfatti dopo le dosi massime tollerate di statina ed ezetimibe. Le raccomandazioni sono dettagliate di seguito:
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– ASCVD conclamato: la statina ad alta intensità dovrebbe essere indicata con l’obiettivo di una riduzione ≥ 50% di LDL-c (e LDL-c < 70 mg/dl in quelli a rischio ASCVD molto alto – Tabella 1). Se questo obiettivo non viene raggiunto, si dovrebbe aggiungere ezetimibe seguito da inibitori PSCK9. Il razionale si basa sui risultati che sostengono la sicurezza di livelli di LDL estremamente bassi e che, per i livelli di LDL-c, “più basso è meglio”.2
Tabella 1 ASCVD accertata e fattori di rischio elevatifattori di rischio
Major ASCVD
ACS negli ultimi 12 mesi
Storia di MI (diverso dall’evento ACS recente elencato sopra)
Storia di ictus ischemico
Malattia arteriosa periferica sintomatica
Condizioni ad altocondizioni di rischio
Età ≥ 65 anni
Ipercolesterolemia familiare eterozigote
Storia di un precedente intervento di bypass coronarico o intervento coronarico percutaneo al di fuori degli eventi ASCVD maggiori
Diabete mellito
Ipertensione
CKD (eGFR 15-59 mL/min/1.73 m2)
Fumo in corso
LDL-C persistentemente elevato (LDL-C ≥100 mg/dl) nonostante la terapia con statine ed ezetimibe massimamente tollerata
Storia di HF congestizia
ABI: indica l’indice caviglia-braccio; ACS: sindrome coronarica acuta; ASCVD: malattia cardiovascolare aterosclerotica; CKD: malattia renale cronica; eGFR: tasso di filtrazione glomerulare stimato; HF: insufficienza cardiaca; LDL: colesterolo delle lipoproteine a bassa densità; e MI, infarto miocardico.
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– Prevenzione primaria (Figura 1)
Figura 1 Diagramma di flusso delle linee guida per la prevenzione primaria ASCVD: malattia cardiovascolare aterosclerotica; CAC: calcio coronarico; LDL-C: colesterolo lipoproteico a bassa densità. Adattato da Grundy SM, et al. 2018 Cholesterol Clinical Practice Guidelines.
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– Calcolo del rischio ASCVD a 10 anni: il rischio a 10 anni di ASCVD (calcolato dall’equazione di coorte riunita – PCE) è ora classificato come:
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basso (< 5%) – sono indicati cambiamenti nello stile di vita;
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borderline (5% -< 7.5%) – l’inizio di una terapia con statine di moderata intensità è raccomandato in casi selezionati;
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intermedio (7,5% -< 20%) – questo è uno dei principali aggiornamenti della linea guida. In presenza di fattori che aumentano il rischio, si suggerisce di iniziare una statina di intensità moderata in questo nuovo gruppo (Tabella 2). Inoltre, se la necessità di una terapia con statine da parte del paziente rimane incerta (una situazione comune), il punteggio CAC può essere uno strumento ragionevole per valutare il rischio di ASCVD in questi pazienti. Poiché il punteggio CAC è lo strumento che meglio aggiunge valore predittivo degli esiti cardiovascolari ai calcolatori del rischio,3 il suo uso è raccomandato dalle linee guida più recenti quando il trattamento farmacologico non è ben definito.
Tabella 2 Fattori che aumentano il rischio
– Storia familiare di ASCVD prematura – (uomini < 55 anni; donne
< 65 anni)– Ipercolesterolemia primaria (LDL-C 160-189 mg/dl;
non-HDL-C 190-219 mg/dl– Sindrome metabolica
– Malattia renale cronica (eGFR 15- 59 ml/min per 1.73 m2)
– Condizioni infiammatorie croniche: psoriasi, artrite reumatoide (RA) o virus dell’immunodeficienza umana (HIV)/sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
– Storia di menopausa prematura (prima dei 40 anni) e storia di pre-eclampsia in gravidanza
– Etnie ad alto rischio (es.g. Asia meridionale)
– Lipidi/Biomarcatori:
a. Ipertrigliceridemia primaria persistentemente elevata
(≥ 175 mg/dl);b. Se misurato:
– Proteina C-reattiva ad alta sensibilità ≥ 2,0 mg/L
– Lp(a) ≥ 50 mg/dl o ≥ 125 nmol/L
– Apo B ≥ 130 mg/dl
– ABI < 0.9
AIDS: sindrome da immunodeficienza acquisita; ABI: indice caviglia-braccio; apoB: apolipoproteina B; ASCVD: malattia cardiovascolare aterosclerotica; eGFR: tasso stimato di filtrazione glomerulare; HDL-c: colesterolo lipoproteico ad alta densità; HIV: virus dell’immunodeficienza umana; LDL-c: colesterolo lipoproteico a bassa densità; Lp(a): lipoproteina (a); e RA: artrite reumatoide.
Quindi, in caso di un punteggio CAC da 1 a 99 unità Agatston, l’introduzione della terapia farmacologica dovrebbe essere individualizzata, in particolare nei soggetti di età ≥ 55 anni.4 Inoltre, in qualsiasi paziente con CAC ≥ 100 Agatston o ≥ 75° percentile (indipendentemente dal punteggio CAC), dovrebbe essere introdotta la terapia con statine. D’altra parte, nei soggetti con una CAC pari a zero, la terapia con statine può essere omessa o ritardata, considerando la bassissima incidenza di eventi cardiovascolari osservata in questa popolazione.5
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rischio elevato (≥ 20%) – come raccomandato nella dichiarazione precedente, è indicata una statina ad alta intensità che mira a ridurre i livelli di LDL-c di ≥50%.
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– Situazioni specifiche
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– Ipercolesterolemia grave (LDL-c ≥190 mg/dl): le statine ad alta intensità sono indicate, senza necessità di calcolo del rischio. L’ezetimibe deve essere aggiunto se la riduzione delle LDL-c è ≤ 50% o rimane ≥ 100 mg/dl. Questo gruppo, composto per lo più da persone con ipercolesterolemia familiare, ha ricevuto un’attenzione particolare a causa dell’alto tasso di eventi cardiovascolari, corrispondente a un rischio 3-4 volte superiore rispetto ad altri individui con gli stessi livelli di LDL-c.
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– Diabete: i pazienti di 40-75 anni con diabete dovrebbero essere trattati con una statina a moderata intensità e, in caso di rischio ASCVD a 10 anni ≥ 20%, dovrebbe essere aggiunta una statina ad alta intensità.
Queste raccomandazioni aggiornate evidenziano un approccio più personalizzato, con un follow-up del profilo lipidico fino a 20 anni, con rivalutazione ogni 4-6 anni. Se viene attuata una terapia farmacologica, si raccomanda un follow-up più attento per controllare i livelli di LDL-c, la sicurezza e l’aderenza. Per quanto riguarda i giovani adulti (da 20 a 39 anni), è fondamentale escludere cause secondarie di ipercolesterolemia, come ipotiroidismo (TSH), malattie epatiche ostruttive, malattie renali e nefrosi, così come dislipidemia legata alla dieta e ai farmaci. Inoltre, come menzionato prima, il cambiamento intensivo dello stile di vita è fortemente indicato per il suo potenziale di riduzione del rischio ASCVD. Per i giovani adulti con ipercolesterolemia persistente (livelli di LDL-c superiori a 160-189 mg/dL), si raccomanda di considerare i fattori di rischio nella decisione di prescrivere o meno le statine. Per tutti i pazienti con LDL-c ≥ 190 mg/dl, il trattamento dovrebbe essere condotto come descritto in precedenza nella sezione “ipercolesterolemia grave”.
Le terapie dello stile di vita sono anche fondamentali nella gestione dei bambini e degli adolescenti con valori lipidici anormali, mirando a trattare l’obesità e altri fattori di rischio ASCVD. Inoltre, questo aiuta a identificare gli individui che beneficerebbero chiaramente delle statine,6 soprattutto tra quelli con LDL-c persistente ≥ 190 mg/dl (o LDL-c ≥ 160 mg/dl con ipercolesterolemia familiare). A causa del processo aterogeno molto precoce nell’ipercolesterolemia familiare, i bambini e gli adolescenti con una storia familiare di ASCVD precoce o ipercolesterolemia grave dovrebbero essere valutati per il profilo lipidico già all’età di 2 anni. Una volta individuata l’ipercolesterolemia, si raccomanda uno screening familiare completo per individuare le forme familiari di ipercolesterolemia.
In conclusione, anche se la stratificazione del rischio clinico seguita dall’uso selettivo di interventi farmacologici preventivi è ancora la principale strategia di prevenzione primaria, queste nuove linee guida permettono l’individualizzazione del trattamento attraverso una stratificazione complementare del rischio, nuove terapie e la facilitazione del coinvolgimento del paziente in un processo decisionale condiviso.