W wieku 16 lat zaciągnął się do Merchant Marine, a następnie służył w Gwardii Narodowej przed przejściem na emeryturę. Otrzymał Purpurowe Serce od Senatu Stanów Zjednoczonych za służbę w wojnie koreańskiej.
Po modelingu dla kostiumów kąpielowych Jantzen, w 1954 roku wylądował w roli drugoplanowej w broadwayowskiej produkcji teatralnej The Caine Mutiny Court Martial. W tym czasie występowała również w reklamach i kilku rolach telewizyjnych.
Jego pierwszy występ na dużym ekranie miał miejsce w 1956 roku, w filmach Dziewczyna, którą zostawił i W stronę nieznanego. Był szczęśliwym debiutantem, bo już w następnym roku pracował u boku legendarnego Marlona Brando w filmie Sayonara, otrzymując Złoty Glob jako aktor przełomowy.
Po czterech niewielkich rolach filmowych, w latach 50. zyskał sławę dzięki telewizji, grając zawodowego pokerzystę w przebojowym serialu westernowym Maverick (1957-1960). W rolach głównych wystąpili inni wybitni aktorzy, ale to Garner była największą gwiazdą serialu. I w przeciwieństwie do innych postaci, którym praca w telewizji uniemożliwiła zaistnienie w kinie, Garner przez dziesięciolecia z powodzeniem łączył oba te media.
W latach 60. wystąpiła w wielu filmach, w tym: The Children’s Hour Williama Wylera, z Audrey Hepburn i Shirley MacLaine; The Thrill of It All; Move Over, Darling, z Doris Day, który był remakiem niedokończonego filmu Marilyn Monroe Something’s Got to Give; Boys' Night Out, z Kim Novak i Tonym Randallem; popularny The Great Escape, ze Stevem McQueenem i Richardem Attenborough; The Americanization of Emily, z Julie Andrews; Grand Prix Johna Frankenheimera, z Evą Marie Saint i Yves Montand; oraz Support Your Local Sheriff!
W latach 70. Roy Huggins wpadł na pomysł, by zrobić remake Mavericka, ale w nowoczesnej formie prywatnego detektywa. Huggins połączył się z współtwórcą Stephen J. Cannell i tak narodził się The Rockford Files, ożywiając sukces Mavericka w nowoczesnej erze i z inną tożsamością. Garner zaczął w 1974 roku grać rolę głównego bohatera, Jima Rockforda, i przez sześć sezonów była to jego najlepsza rola, za którą zdobył nagrodę Emmy dla najlepszego aktora w 1977 roku.
W latach 80-tych i 90-tych James Garner mógł wybierać prestiżowe projekty filmowe. W 1982 roku wystąpił u boku Julie Andrews w przebojowej komedii Victor Victoria, wyreżyserowanej przez weterana Blake’a Edwardsa, a w 1986 roku otrzymał nominację do Oscara za film Murphy’s Romance. W 1988 roku wystąpiła w kolejnym filmie Edwardsa, Zachód słońca, u boku Bruce’a Willisa i Malcolma McDowella. W 1994 r. wystąpił u boku Mela Gibsona i Jodie Foster w filmie Maverick, opartym na oryginalnej wersji serialu, a w 1998 r. zagrał u boku Paula Newmana, Gene’a Hackmana i Susan Sarandon w głośnym filmie Roberta Bentona Zmierzch. W 2000 roku powrócił na ekrany kin w filmie „Kosmiczni kowboje”, u boku Clinta Eastwooda, Donalda Sutherlanda i Tommy’ego Lee Jonesa.
Po śmierci Johna Rittera, Garner dołączył do obsady filmu 8 prostych zasad randkowania mojej nastoletniej córki, jako dziadek Egan. Początkowo był gwiazdą gościnną, ale później musiał obsadzać więcej ról pierwszoplanowych aż do końca serialu.
Aktor zmarł w swoim domu w Los Angeles 19 lipca 2014 roku w wieku 86 lat, na skutek zatrzymania akcji serca.
Zmarł w swoim domu w Los Angeles 19 lipca 2014 roku w wieku 86 lat, na skutek zatrzymania akcji serca.
Śmierć aktora była dużym wydarzeniem.