Heading

Podstawy często nie są ekscytujące, ale ważne jest, aby je dobrze zrozumieć. Profilaktyka DVT jest tego dobrym przykładem. Większość krytycznie chorych pacjentów otrzyma profilaktykę DVT w pewnym momencie podczas pobytu na oddziale intensywnej terapii (to 5 milionów pacjentów rocznie w samych Stanach Zjednoczonych). Dlatego nawet niewielkie zmiany w optymalnym leczeniu profilaktycznym DVT mogą poprawić wyniki dziesiątków tysięcy pacjentów.

Enoxaparyna w dawce 40 mg na dobę została spopularyzowana w profilaktyce DVT na podstawie wieloośrodkowych badań RCT wykazujących równoważność lub przewagę nad podskórną heparyną niefrakcjonowaną u pacjentów, którzy nie byli w stanie krytycznym.1,2 Niestety, w tym momencie badania w dużej mierze stanęły w miejscu. Niewiele było bodźców do przeprowadzenia ogromnego RCT porównującego różne dawki enoksaparyny wśród krytycznie chorych pacjentów (badanie, które byłoby raczej kosztowne niż efektowne). Tak więc enoksaparyna w dawce 40 mg dziennie utrwaliła się jako standardowe leczenie na wielu medycznych oddziałach intensywnej terapii. Dostępne dowody wskazują jednak, że jest to zła strategia.

Dlaczego 40 mg enoksaparyny dziennie nie jest dobrą strategią dawkowania

Problem #1) Stałe dawkowanie enoksaparyny ignoruje zmiany masy ciała.

Dobrze wiadomo, że stężenie enoksaparyny zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do całkowitej masy ciała pacjenta. Tak więc, w celu terapeutycznej antykoagulacji, enoksaparynę dawkuje się w zależności od masy ciała (np. 1 mg/kg m.c. dwa razy dziennie). To jest farmakologia 101. Nie ma więc sensu podawać tej samej 40-mg dawki 55-kg pacjentowi i 110-kg pacjentowi.

Badania retrospektywne wykazały, że zwiększona masa ciała jest predyktorem subterapeutycznego stężenia enoksaparyny, co dodatkowo koreluje z występowaniem DVT. Zwiększone ryzyko nieoptymalnego dawkowania może wystąpić nawet u pacjentów z masą ciała tylko nieznacznie przekraczającą średnią (np. ~90 kg).3

Istnieje wiele kontrowersji dotyczących optymalnej dawki u chorych z otyłością olbrzymią. Szczególnie wśród pacjentów chirurgicznych oddziałów intensywnej terapii wydaje się, że istnieje pewna zbieżność w kierunku stosowania dawki 0,5 mg/kg mc. enoksaparyny dwa razy dziennie w zależności od masy ciała (więcej na ten temat poniżej). Oznacza to, że dawka 40 mg enoksaparyny raz dziennie jest całkowicie niewystarczająca dla większości pacjentów o wadze powyżej średniej.

Problem #2) 40 mg enoksaparyny często nie osiągnie szczytowego poziomu terapeutycznego, nawet u pacjentów o średniej wadze.

Skuteczność profilaktycznej enoksaparyny ocenia się poprzez pomiar szczytowego poziomu anty-Xa cztery godziny po podaniu dawki. Obecnie uważa się, że docelowy poziom dla profilaktyki wynosi ~0,2-0,5 IU/ml, chociaż nie ma zgody co do dokładnej wartości.

Krytycznie chorzy pacjenci mogą być mniej wrażliwi na enoksaparynę z różnych powodów:

• Zapalenie układowe i obrzęk tkanek mogą zwiększać objętość dystrybucji.
• Powszechnie obserwuje się obniżony poziom antytrombiny III (enoksaparyna działa pośrednio poprzez wzmocnienie aktywności antytrombiny III, więc niedobór antytrombiny III powoduje oporność na enoksaparynę).
• Pacjenci we wstrząsie mogą mieć upośledzone wchłanianie drogą podskórną.
• Zwiększenie stężenia białek reagujących na ostrą fazę może wiązać enoksaparynę, zmniejszając skuteczną dawkę.4

Na przykład Priglinger i wsp. wykazali, że enoksaparyna w dawce 40 mg osiągała znacznie wyższe stężenia wśród pacjentów oddziału niż wśród pacjentów OIT:5

Publikowane serie pokazują szokującą ilość rozbieżności dotyczących skuteczności enoksaparyny wśród krytycznie chorych pacjentów (nawet jeśli wykluczy się pacjentów chorobliwie otyłych). Większość badań wskazuje, że enoksaparyna w dawce 40 mg zwykle osiąga tylko subterapeutyczne szczytowe stężenie anty-Xa.6-9 Inne badania wskazują, że enoksaparyna w dawce 40 mg rutynowo osiąga odpowiednie szczytowe stężenie.10,11 Różnica między tymi badaniami wynika prawdopodobnie z różnych populacji pacjentów o różnym stopniu zaawansowania choroby (np, serie pacjentów z niskim poziomem anty-Xa często zawierają również chorych z niższym poziomem anty-trombiny III).4,6 Niezależnie od tego, jedno jest pewne – nie można zakładać, że enoksaparyna w dawce 40 mg osiągnie terapeutyczny szczytowy poziom anty-Xa u krytycznie chorego pacjenta.

Problem #3) 40 mg enoksaparyny na dobę będzie często dawało niepomiernie niskie poziomy trough.

Enoxaparyna ma okres półtrwania około 4,5 godziny. W związku z tym enoksaparyna jest zazwyczaj przepisywana dwa razy na dobę w celu terapeutycznej antykoagulacji (tj. znany schemat 1 mg/kg mc. dwa razy na dobę).

Podawanie enoksaparyny w profilaktyce raz na dobę często pozostawia u pacjentów niewykrywalnie niskie stężenia leku (powyższa rycina, lewy górny panel).12-14 Nie powinno to dziwić – 24 godziny to ponad pięć okresów półtrwania enoksaparyny, czyli wystarczająco dużo czasu, aby lek przestał działać. Niewykrywalne poziomy trough są najczęstsze u pacjentów z prawidłowym lub zwiększonym klirensem nerkowym.10

Zrozumiałe jest, że antykoagulacja pacjenta przez połowę czasu nie jest najlepszą strategią profilaktyki DVT. W kilku badaniach rzeczywiście wykazano, że niskie stężenie leku w surowicy wiąże się z większą częstością występowania DVT.15-17 W jednym z badań przed/po stwierdzono, że wdrożenie protokołu dostosowania dawki opartego na docelowym stężeniu 0,1-0,2 jednostek anty-Xa/ml w surowicy wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.18

Nie ma niepodważalnych dowodów na to, że stężenie w surowicy ma znaczenie. Najlepszym dowodem jakości może być porównanie enoksaparyny 40 mg/dobę z fondaparynuksem 2,5 mg/dobę w profilaktyce DVT po operacji ortopedycznej. Dwa wieloośrodkowe badania RCT wykazały, że fondaparynuks działa znacznie lepiej niż enoksaparyna.19,20 Dlaczego? Oba leki są bardzo podobne (oba są oligosacharydami, które zwiększają działanie antytrombiny-III na czynnik Xa). Główna różnica polega na tym, że fondaparynuks ma znacznie dłuższy okres półtrwania niż enoksaparyna (~20 godzin w przypadku fondaparynuksu i ~4,5 godziny w przypadku enoksaparyny). Tak więc fondaparynuks zapewnia profilaktykę DVT przez całą dobę, podczas gdy enoksaparyna działa tylko w niepełnym wymiarze godzin.

Więc, gdzie powinniśmy się udać?

Niestety, nadal brakuje dowodów na poziomie RCT dotyczących optymalnej dawki enoksaparyny u krytycznie chorych pacjentów. Synteza dostępnych danych może sugerować, co następuje:

Możliwe rozwiązanie #1) Rozważenie początkowego schematu podawania enoksaparyny w przybliżeniu 0,5 mg/kg mc. dwa razy dziennie

W najnowszym piśmiennictwie wydaje się istnieć pewna zbieżność, że podawanie enoksaparyny dwa razy dziennie, w zależności od masy ciała, jest prawdopodobnie najlepszym podejściem. Badania różnią się nieco w kwestii dokładnego dawkowania. Większość z nich stosuje 0,5 mg/kg sq dwa razy na dobę.3,21-25 W jednym z nich sugerowano 0,4 mg/kg dwa razy na dobę, a w innym 0,6 mg/kg dwa razy na dobę.26,27 W innych badaniach zastosowano podobne podejście, polegające na podawaniu enoksaparyny dwa razy na dobę w zależności od masy ciała lub wskaźnika masy ciała.28,29

Dozowanie enoksaparyny w zależności od masy ciała ma po prostu sens farmakologiczny. Dawkowanie zależne od masy ciała opracowano najpierw dla pacjentów z chorobliwą otyłością, ponieważ u tych chorych stosowanie stałej dawki jest najbardziej absurdalne. Jednak optymalizacja dawki w zależności od masy ciała ma sens również w przypadku pacjentów z niższym przedziałem wagowym.

Podawanie 0,5 mg/kg mc. enoksaparyny dwa razy dziennie wydaje się początkowo dużą dawką, ale w rzeczywistości ma to wiele sensu. W porównaniu z antykoagulacją terapeutyczną jest to w zasadzie 50% redukcja dawki, aby osiągnąć 50% niższy cel terapeutyczny (tabela poniżej). Prosta arytmetyka.

Dawkowanie enoksaparyny dwa razy na dobę jest prawdopodobnie jedynym sposobem na wiarygodne osiągnięcie odpowiedniego poziomu trough. Badania, w których mierzono i celowano w poziom trough, były w stanie osiągnąć poziom trough tylko przy schemacie dawkowania dwa razy dziennie.6,18 W codziennej praktyce klinicznej mierzenie poziomu trough prawdopodobnie nie jest wykonalne. Jednak strategia polegająca na podawaniu enoksaparyny dwa razy dziennie z odpowiednimi poziomami szczytowymi prawdopodobnie pozwoli również na osiągnięcie odpowiednich poziomów końcowych.

Możliwe rozwiązanie #2) Częstsze monitorowanie szczytowego poziomu anty-Xa

Uznajemy za oczywiste, że pacjenci otrzymujący wlew heparyny będą często monitorowani pod kątem poziomu anty-Xa, podczas gdy pacjenci leczeni enoksaparyną nie będą monitorowani. Ten paradygmat może wymagać rewizji. Liczne badania przeprowadzone wśród krytycznie chorych pacjentów wykazały, że nawet w przypadku protokołów enoksaparyny opartych na wadze, szczytowy poziom Xa jest często suboptymalny i wymaga indywidualnego dostosowania dawki.

Te dowody sugerują, że możemy rozważyć częstsze sprawdzanie poziomu anty-Xa. Często sprawdzamy wiele badań laboratoryjnych, które praktycznie nigdy nie wpływają na postępowanie (np. testy czynności wątroby). Dla porównania, sprawdzenie poziomu anty-Xa może z dużym prawdopodobieństwem bezpośrednio wpłynąć na postępowanie z pacjentem. Koszt badania laboratoryjnego wynosi około 40 dolarów18 , co jest kwotą minimalną w porównaniu z kosztem jatrogennej DVT lub PE (kilka tysięcy dolarów). Nie wiadomo dokładnie, którzy pacjenci wymagają monitorowania stężenia anty-Xa, ale może to być bardziej przydatne u pacjentów z bardziej skrajnymi wahaniami masy ciała, zaburzeniami czynności nerek lub bardzo dużym nasileniem choroby.

Profilaktyka DVT u krytycznie chorych pacjentów z COVID-19

Optymalne dawkowanie antykoagulacji u ciężko chorych pacjentów z COVID-19 jest kontrowersyjne. Jeśli zostanie podjęta decyzja o zastosowaniu profilaktycznego dawkowania, niedawno opublikowane wytyczne ekspertów zalecają stosowanie wyższych niż tradycyjne dawek:30

Zalecenie stosowania dawki 0.5 mg/kg mc. enoksaparyny dwa razy na dobę w tych wytycznych jest całkowicie zgodne z większą podstawą dowodową dotyczącą krytycznie chorych pacjentów. Dlatego też może to nie być rzeczywiście „zwiększona dawka” enoksaparyny – może to być po prostu odpowiednia dawka dla krytycznie chorych pacjentów.

Ograniczenia tego postu

Ten post nie ma na celu przedstawienia wiążących zaleceń, ale raczej zachęcenie do dyskusji. Niektóre ograniczenia zasługują na podkreślenie.

Po pierwsze, post opiera się na badaniach farmakokinetycznych, które są oparte na celowaniu w określone poziomy anty-Xa. Wiąże się to jednak z licznymi ograniczeniami. Nie ma jednolitej zgody co do tego, jakie dokładnie powinny być docelowe stężenia anty-Xa w profilaktyce DVT. W związku z tym nie ma gwarancji, że osiągnięcie określonego stężenia anty-Xa przełoży się na korzyści kliniczne. Idealnym rozwiązaniem byłoby przeprowadzenie RCT w celu potwierdzenia klinicznej użyteczności docelowych poziomów anty-Xa (niestety, takich RCT brakuje, pomimo dziesięcioleci niepewności, i jest mało prawdopodobne, aby pojawiły się w najbliższym czasie).

Po drugie, badania walidujące stosowanie enoksaparyny w dawce 0,5 mg/kg mc. BID przeprowadzono na chirurgicznych i urazowych oddziałach intensywnej terapii, a nie na medycznych oddziałach intensywnej terapii. Dawka ta nie została zwalidowana wśród pacjentów medycznych oddziałów intensywnej terapii. Jednak pacjenci medyczni są zazwyczaj poddawani mniejszym wyzwaniom hemostatycznym (tj. mniej operacji), więc można spekulować, że ten schemat postępowania może być bezpieczniejszy u pacjentów medycznych.

Po trzecie, dyskusja ta koncentruje się na pacjentach z prawidłową masą ciała lub otyłością. Znacznie mniej informacji jest dostępnych na temat pacjentów z niedowagą (znacznie rzadszy scenariusz w Stanach Zjednoczonych). W jednym z badań stwierdzono liniową korelację między masą ciała a stężeniem anty-Xa, co sugeruje, że dawkowanie w zależności od masy ciała może być uzasadnione również w tej sytuacji (ryc. poniżej).31 Jednak w tym przypadku istnieje bardzo mało danych, dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie stężenia anty-Xa.

Wreszcie, we wszystkich tych badaniach wykluczono pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (zwykle definiowanymi jako GFR < 30 ml/min). W związku z tym dyskusja ta nie dotyczy pacjentów z niewydolnością nerek.

• Brak dowodów poziomu I dotyczących optymalnej dawki enoksaparyny w profilaktyce DVT u pacjentów w stanie krytycznym. Krytyczna choroba zwiększa zarówno ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, jak i oporność na enoksaparynę, dlatego pacjenci ci mogą wymagać bardziej agresywnej strategii antykoagulacyjnej.
• Praktyka podawania pacjentom enoksaparyny w dawce 40 mg dziennie jest oparta bardziej na wygodzie niż na dowodach. Niemal każde badanie, w którym oceniano stężenia leków wynikające z tej strategii u krytycznie chorych pacjentów, wykazało istotne problemy z jej stosowaniem. Ostatnie badania wydają się skłaniać ku strategii podawania enoksaparyny dwa razy dziennie, w zależności od masy ciała (~0,5 mg/kg m.c. BID). Biorąc pod uwagę zmienność farmakokinetyki u poszczególnych pacjentów, terapeutyczne monitorowanie leków może pomóc w optymalizacji dawki (zwłaszcza u pacjentów z nietypową masą ciała, zaburzeniami czynności nerek lub bardzo ciężkim przebiegiem choroby).
• Powszechnie u pacjentów przebywających na OIT rozwija się choroba zakrzepowo-zatorowa pomimo stosowania profilaktyki DVT. Możliwe, że to raczej my nie optymalizujemy dawki leku, niż pacjenci nie reagują na profilaktykę DVT.

Image credit: Photo by Martin Reisch on Unsplash

1. Laporte S, Liotier J, Bertoletti L, et al. Individual patient data meta-analysis of enoxaparin vs. unfractionated heparin for venous thromboembolism prevention in medical patients. J Thromb Haemost. 2011;9(3):464-472. doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04182.x

2. Lechler E, Schramm W, Flosbach C. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). The Prime Study Group. Haemostasis. 1996;26 Suppl 2:49-56. doi:10.1159/000217272
3. Chapman S, Irwin E, Reicks P, Beilman G. Non-weight-based enoxaparin dosing subtherapeutic in trauma patients. J Surg Res. 2016;201(1):181-187. doi:10.1016/j.jss.2015.10.028
4. Zenáhlíková Z, Kvasnicka J, Kudrnová Z, et al. FXa inhibition and coagulation changes during DVT prophylaxis by enoxaparin over the course of a 15-day follow-up in septic patients. Clin Appl Thromb Hemost. 2010;16(5):584-590. doi:10.1177/1076029609345686

5. Priglinger U, Delle K, Geppert A, et al. Prophylactic anticoagulation with enoxaparin: Is the subcutaneous route appropriate in the critically ill? Crit Care Med. 2003;31(5):1405-1409. doi:10.1097/01.CCM.0000059725.60509.A0