FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (LC-PUFA)odgrywają ważną rolę w rozwoju i funkcjonowaniu mózgu i ośrodkowego układu nerwowego1-4. Zmniejszony poziom kwasów tłuszczowych omega-3, głównie DHA i EPA, jest związany z występowaniem zaburzeń psychiatrycznych, neurodegeneracyjnych i innych zaburzeń neurorozwojowych, takich jak dyspraksja, dysleksja, autyzm³, zaburzenia peroksysomalne5, choroba Alzheimera6 i ADHD3, Podawanie fosfatydyloseryny {PS} wzbogaconej kwasami tłuszczowymi omega-3 znacznie zwiększa poziom DHA w mózgach szczurów7.
Pomimo, że dokładny mechanizm działania Vayarin® nie jest w pełni poznany, PS obecny w układzie nerwowym ssaków, który charakteryzuje się znacznym poziomem kwasów tłuszczowych omega-3, został włączony w liczne funkcje związane z błonami, takie jak utrzymywanie integralności błon komórkowych, pobudliwość komórek, rozpoznawanie i komunikacja między komórkami8.Stwierdzono, że PS reguluje kluczowe białka w błonach neuronów, w tym ATPazę sodowo-wapniową9 i kinazę białkową C10, które pełnią kluczowe funkcje w różnych szlakach transdukcji sygnału. Podobnie, PS oddziałuje z kinazą białkową Raf-1 w celu promowania kaskady reakcji, które są uważane za zaangażowane w przeżycie komórek11. Ponadto stwierdzono, że PS wpływa na aktywność neuroprzekaźników, takich jak uwalnianie acetylocholiny, dopaminy i noradrenaliny12,13 oraz zwiększa stężenie glukozy w mózgu.
Wchłanianie i metabolizm
Pozwalając na spożycie fosfolipidów w diecie, enzymy trawienne trzustki rozszczepiają specyficzne kwasy tłuszczowe, prowadząc do powstania lizofosforyn, które są wchłaniane przez komórki błony śluzowej jelita i mogą być ponownie acylowane do fosfolipidów14. Uwolnione kwasy tłuszczowe mogą być dalej wykorzystywane do syntezy triglicerydów. Ze względu na wysoką aktywność dekarboksylaz w komórkach błony śluzowej, większość PS jest przekształcana w inne fosfolipidy, głównie w fosfatydyloetanoloaminę15. Tamacylowane PS, fosfatydyloetanoloamina i inne fosfolipidy dostają się do krążenia limfatycznego i są redystrybuowane.
Interakcje lekowe
PS może potencjalnie wchodzić w interakcje z niektórymi lekami antycholinergicznymi i cholinergicznymi. Zaleca się konsultację z lekarzem na temat interakcji Vayarin®, które mogą dotyczyć konkretnych schorzeń.
Toksyczność
Vayarin®, podobnie jak fosfatydyloseryna pozyskiwana z kory bydła (BC-PS), zawiera nasycone i jednonienasycone kwasy tłuszczowe oraz ornega-3 LC-PUFA. Profil bezpieczeństwa BC-PS został określony w kilku badaniach nieklinicznych. Badania bezpieczeństwa powtórnych dawek u szczurów i psów wykazały, że doustne podawanie BC-PS w dawkach do 1000 mg/kg/dobę przez okres do 6 miesięcy nie powodowało żadnych istotnych skutków ubocznych o znaczeniu toksykologicznym16. Wyniki badań teratogenności u szczurów w dawkach do 200 mg/kg/dobę i u królików w dawkach do 450 mg/kg/dobę wykazały, że doustne podawanie PS nie miało wpływu na rozwój zarodka i płodu16. W teście mikrojądrowym BC-PS podawano myszom w dawkach całkowitych 30, 150 i 300 mg/kg w dwóch równych dawkach oddzielonych od siebie w ciągu 24 godzin. Wyniki badania nie ujawniły żadnych dowodów na potencjał mutagenny lub toksyczność szpiku kostnego16.
Doświadczenia kliniczne17,18
Badanie z podwójnie ślepą próbą
Metoda
Przeprowadzono 15-tygodniowe, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 200 dzieci z ADHD, które zostały przydzielone do otrzymywania Vayarinu® lubplacebo (4 kapsułki dziennie). Działanie leku Vayarin® oceniano za pomocą skal oceny i kwestionariuszy, w tym skali oceny Connersa przez rodziców (CRS-P) i nauczycieli (CRS-T) oraz kwestionariusza zdrowia dziecka (CHQ).
Wyniki
162 uczestników ukończyło badanie, z czego 147 zostało włączonych do analizy skuteczności. W ocenie CRS-P stwierdzono istotną redukcję liczby punktów w skali ADHD. Ponadto zaobserwowano istotny korzystny efekt w kwestionariuszu jakości życia {CHQ). Analiza podgrup dzieci z zachowaniami nadpobudliwymi/impulsywnymi, jak również z zaburzeniami nastroju i zachowania, wykazała wyraźniejsze obniżenie punktacji ADHD.
Otwarte rozszerzenie
Metoda
15-tygodniowe, otwarte rozszerzenie zostało przeprowadzone na 150 dzieciach z ADHD, które ukończyły poprzednio opisane badanie z podwójnie ślepą próbą.Vayarin® (2 kapsułki) był podawany codziennie. Działanie produktu Vayarin® oceniano za pomocą CRS-P,T oraz CHQ.
Wyniki
Z 140 uczestników, którzy ukończyli badanie, 127 zostało włączonych do analizy skuteczności. Dzieci, u których w fazie podwójnie ślepej próby zmieniono leczenie na Vayarin® (2 kapsułki/dobę) z leczenia placebo, wykazały znaczące obniżenie punktacji ADHD w porównaniu z punktacją wyjściową w CRS-T i CRS-P.
Ocena bezpieczeństwa
Leczenie było ogólnie dobrze tolerowane. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic pomiędzy grupami leczenia w zakresie badanych parametrów krwi w badaniu z podwójnie ślepą próbą oraz w obrębie grupy leczonej w rozszerzeniu badania z niewykorzystaną próbą. Ponadto, w obu fazach badania nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych wyników podczas badania fizykalnego, pomiarów parametrów życiowych lub masy ciała (dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa są wyszczególnione w sekcji Zdarzenia niepożądane).
1. Richardson, A.J., 0meqa-3 fatty acids in ADHD and related neu rod eve I op mental disorders. Irrt Rev Psychiatry, 2006. 13(2): s.15W2.
2. SanGiovanni, J.P., et al., Meta-analiza diety niezbędnych kwasów tłuszczowych i długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, jak odnoszą się one do ostrości rozdzielczości wizualnej w zdrowych wcześniaków. Pediatrics,2000.105(6): s. 1292-8.
3. Schuchardt, J.P., et al., Significance of long-chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of children. Eur JPediatr, 2010.169(2): s. 149-64.
4. Kawashima, A., et al., Wpływ kwasu eikozapentaenowego na plastyczność synaptyczną. profil kwasów tłuszczowych i fosfoinoinozytyd 3-kinazy sygnalizacji w hipokampie szczura i zróżnicowanych komórek PC12. J Nutr Biochern,2010.21(4): s. 268-77.
5. Martinez, M.” Ciężki niedobór kwasu dokozaheksaenowego w zaburzeniach beroxisomal: defekt desaturacji delta 4? eurologia,1990. 40(8): s. 1292-8.
6. Soderberg, M., et al., Skład kwasów tłuszczowych fosfolipidów mózgu w aqinq i w chorobie Alzheimera. Lipids, 1991.26(6): s.421-5.
7. Vaisman, N., Pelled, D., n-3 phosphatidyl serine attenuated scopolamine-induced amnesia in middle-aged rats. Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry, 2009.33(6): s. 952-9..
8. Mozzi, R., Buratta, S., Goracci, G., Metabolism and functions of phosphatidylserine in mammalian brain. Neurochem Res, 2003. 28(2): s.195-214.
9. Wheeler, R.P.W., R., ATPase activity of the sodiumpump needs of phosphatidylserine. Nature, 1970. 225(5231): s. 449-450.
10. Bittova, L., Stahelin, R.V., Cho, W., Roles of ionic residues of the C1 domain in protein kinase C-alpha activation and the originof phosphatidylserine specificity. J Biol Ghem. 2001. 276(6): p. 4218-26.
11. Vance, J.E., Phosphatidylserine and Phosphatidylethanolamine in Mammalian Cells: Two Metabolically-related Aminophospholipids. ASBMB, 2008: s.1-48.
12. Pepeu, G., Pepeu, I.M.,Amaducci, L., A review of phosphatidylserine pharmacological and clinical effects. Czy fosfatydyloseryna jest lekiem dla starzejącego się mózgu? Pharmacol Res, 1996.33(2): s. 73-80.
13. Mazzari, S. and A. Battistella, Phosphatidylserine effects on dopamine release from striatum synaptosomes. In: Multidisciplinary Approach to Brain Development. Elsevier North Holland Amsterdam, 1980: s.569-570.
14. Tso, P., Wchłanianie lipidów w jelitach. Fizjologia przewodu pokarmowego, red. L.R. Johnson. Vol. 56.1994, New York: RavenPress.
15. Wise, E.M., Elwyn, D., Rates of reactions involved in phosphatide synthesis in liver and small intestine of intact rats. Journal of Biological Chemistry, 1965. 240: s. 1537-1548.
16. Heywood, R., Cozens, D., Richold, M., Toxicology of a phosphatidylserine preparation from bovine brain. C. Trials Journal,1987.24(1): s. 25-32.
17. Manor, I. et al., The effect of phosphatidylserine containing omega-3 fatty-acids on attentiion-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: a double-blind placebo-controlled trial, followed by anopen-label extension. Eur Psychiatry, 2012.27(5): s.335-42.
18. Manor, I. et al., Bezpieczeństwo fosfatydyloseryny zawierającej kwasy tłuszczowe omega-3 u dzieci z ADHD: Podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo, po której nastąpiło rozszerzenie z otwartą etykietą. Eur Psychiatria, 2013. Eur Psychiatry, 2013. 28(6):p. 386-91.