DISCUSSÃO
Este estudo descreve 32 doentes que apresentaram anticorpos iniciais DPI e anti-Jo-1 mas que não foram diagnosticados como polimiosite ou dermatomiosite na avaliação inicial. Esta população de doentes, que foram encaminhados para centros de cuidados terciários por sintomas respiratórios e que foram tratados para DPI de acordo com recomendações internacionais, era razoavelmente homogénea, permitindo avaliar o curso da DPI e, em particular, a resposta ao tratamento em condições padrão. No entanto, o estudo tem algumas limitações. Os doentes cuja DPI se desenvolveu antes da possibilidade de detectar anticorpos anti-Jo-1, ou doentes com anticorpos anti-Jo-1 e miosite tratados antes de desenvolver DPI, não foram incluídos no estudo. Contudo, os doentes com sintomas extrarespiratórios tais como miosite, artralgia, fenómeno de Raynaud ou lesões cutâneas não foram excluídos do estudo.
Na síndrome anti-sintetase, o envolvimento respiratório está associado a febre (87% dos casos), miosite (77-90%), artrite (50-94%) e fenómeno de Raynaud (62-93%).17 19 20 28 29 Embora a DPI seja uma manifestação reconhecida da síndrome anti-sintetase, identificada em 75-89% dos casos nos principais estudos,7 14 17 19-21 29 30 continua a ser mal definida. Os anticorpos Jo-1 dirigidos contra a histidyl-tRNA sintetase representam cerca de 80% de todos os casos de síndrome antisintetase12 e não são específicos de tecidos ou doenças.16 31 32 Contudo, existe uma forte ligação entre os anticorpos anti-Jo-1 e a DPI: 75% dos doentes com DPI e polimiosite/dermatomiosite no estudo de Schnabel et al tinham anticorpos anti-Jo-1.7
ILD podem estar associados a anticorpos anti-Jo-1 como única manifestação clínica. Relatos de casos recentes descreveram ILD em doentes com anticorpos anti-Jo-1 sem miosite.22-24 Santy et al24 relataram NSIP em biópsias pulmonares com inflamação linfocítica CD8+ e anticorpos anti-Jo-1 sem miosite em 3 doentes e Friedman et al22 identificaram 10 doentes com anticorpos anti-sintetase (anti-PL-12, Jo-1 e OJ) com ILD e sem miosite. Estes dois estudos destacam a possível associação de anticorpos anti-sintetase com DPI, independentemente ou como a única manifestação da síndrome anti-sintetase. A ausência de miosite nestes casos,22 24 e em 63% e 44% dos doentes na apresentação inicial e durante o acompanhamento no nosso estudo, requer uma maior elucidação. Em casos de DPI isolados associados a anticorpos anti-sintetase, não podemos excluir a possibilidade de envolvimento muscular subclínico, como descrito anteriormente.12 33 Em alguns casos, a miosite pode ter sido prevenida ou controlada suficientemente bem por fármacos para escapar à detecção. Na ausência de miosite clínica ou electromiograficamente aparente, não foi realizada uma biopsia muscular. Também foi difícil identificar a miosite durante o período de seguimento, quando o tratamento com corticosteróides também pode ter induzido a miopatia.
O estudo de Schmidt et al20 também confirma a diversidade das manifestações clínicas associadas aos anticorpos anti-Jo-1. Em 18 pacientes a apresentação clínica foi de artrite em 15 casos, miosite em 14 e ILD em 14. Apenas 4 pacientes apresentavam miosite no início da doença. Um preconceito pode resultar do facto de que os doentes com artralgia e DPI tinham mais probabilidades de ter provocado avaliação serológica, incluindo anticorpos anti-Jo-1, do que os doentes que apresentavam manifestações respiratórias isoladas. No entanto, nos centros envolvidos no estudo, o rastreio dos doentes para doenças sistémicas em casos de DPI foi sistemático na apresentação inicial. De facto, notou-se que, aquando da admissão, pelo menos 9 pacientes (28%) tinham DPI sem aumento de CK, miosite, artralgia ou doenças cutâneas.
Na população estudada, 32% eram fumadores, uma proporção semelhante aos 30% observados na população geral francesa.34 A exposição profissional foi identificada em 39% dos nossos pacientes e 26% da nossa população estavam empregados na indústria da limpeza. Não podemos excluir a possibilidade de as mulheres de limpeza expostas a agentes abrasivos poderem ter desenvolvido inflamação pulmonar, como demonstrado em modelos animais.35 A exposição a substâncias tóxicas36 37 como a resina epóxida polimerizante no Japão21 ou a sílica36 demonstrou estar associada a dermatomiosite e fraqueza muscular. São necessários mais estudos para avaliar o impacto de irritantes inalados, particularmente em produtos de limpeza, a fim de identificar uma possível ligação causal entre esta ocupação e a DPI.
p>A nossa população também apresentou outras doenças do tecido conjuntivo e cancros. As síndromes de sobreposição foram descritas na myositis.12 28 38 39 Identificámos doentes com artrite reumatóide e síndrome de Sjögren. Nenhum dos nossos pacientes apresentava esclerose sistémica. A síndrome de Sjögren está normalmente associada a anticorpos anti-Jo-1, e os anticorpos anti-Sa estão também associados a anti-Jo-1 sem síndrome de sicca.12 17 No nosso estudo, os auto-anticorpos estavam mais provavelmente associados ao aparecimento gradual da DPI. O cancro foi identificado durante o período de seguimento em três casos (linfoma pulmonar, ovário e não-Hodgkin). O cancro é mais frequente em casos de dermatomiosite do que na população em geral, e é ligeiramente mais frequente em casos de polimiosite,12 40 mas nenhuma associação epidemiológica foi demonstrada entre a síndrome anti-sintetase e o cancro.
Uma característica particular da DPI associada a anticorpos anti-Jo-1 foi a elevada frequência de aparecimento agudo com febre e insuficiência respiratória relatada em 47% dos nossos doentes na admissão. A pneumonite intersticial aguda é uma apresentação rara de DPI, notificada em dermatomiosite.30 41 Clawsson et al. reportaram pneumonite intersticial aguda em três casos na apresentação inicial e durante o curso da síndrome anti-sintetase.42 A DPI que se apresenta com angústia respiratória aguda e febre pode ser devida a infecção (particularmente pneumocystis), pneumonite de hipersensibilidade (ambiental ou iatrogénica), hemorragia alveolar e, em raras ocasiões, “fibrose aguda” idiopática (inicialmente descrita por Hamman-Rich).10 43 Nos casos de síndrome anti-sintetase com DPI aguda, é necessário um tratamento com uma dose elevada de corticosteróides (e outros medicamentos imunossupressores) para prevenir a morte rápida devido a insuficiência respiratória.42 44 Concluímos que se deve procurar anticorpos anti-Jo-1 e determinar a CK em casos de DPI com uma apresentação aguda.
Em 80% dos doentes com uma apresentação aguda e em 35% dos doentes com início gradual, a TCAR mostrou anomalias bilaterais com predominância subpleural, atenuação difusa e irregular do vidro fosco, consolidações basais e opacidades lineares irregulares basais, possivelmente correspondentes à NSIP em alguns doentes.2 25 45 46 No estudo de Marguerie et al,29 “fibrose pulmonar” foi identificada em 15 dos 19 doentes com aniborpos anti-Jo-1; 16 dos 19 doentes apresentavam miosite. “Fibrose” foi o termo utilizado para descrever os exames de ILD e HRCT não estavam disponíveis nessa altura. Estudos recentes descreveram a patologia do pulmão na miosite.1 2 8 10 42 47 DPI na polimiosite/dermatomiosite é identificada principalmente como NSIP.1 2 10 Na apresentação aguda, foram também relatados DAD, fibrose e COP.2 8 10 42 UIP só raramente foi relatado.2 8 10 45 Na nossa série, biópsias pulmonares em 5 dos 11 casos confirmaram a frequência do NSIP. Nos outros casos, particularmente naqueles com uma apresentação aguda, não foi realizada uma biopsia pulmonar por razões éticas.
O pior prognóstico para doentes com síndrome anti-sintétase em comparação com os doentes com miosite sem auto-anticorpos foi encontrado relacionado com a DPI.11 13 15 19 Na miosite, Arsura et al11 descobriram que 40-60% dos doentes com miosite e DPI morreram no espaço de 5 anos. Os dados sugerem que uma combinação de prednisolona e ciclofosfamida pode melhorar o resultado na alveolite criptogénica por fibrose e fibrose pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo.48-50 O tratamento de primeira linha para a DPI com anticorpos Jo-112 51 é o corticosteróide. Em alguns casos, foi relatado um pulso inicial de ciclofosfamida intravenosa2 7 52 ou uma combinação de um corticosteróide com azatioprina2 para induzir a remissão. Santy et al mostraram que se obtinham melhores respostas se os doentes com DPI Jo-1-positivo fossem tratados com uma combinação de prednisona, azatioprina e ciclosporina.24 53 Nawata et al,54 Takizawa et al44 e Schnabel et al7 sugeriram também que a DPI era frequentemente resistente aos corticosteróides em doentes com dermatomiosite/polimiosite. Schnabel et al7 descobriram que a progressão da doença estava associada ao aumento dos níveis de CK na avaliação inicial, o que contrastou com os resultados de Nawata et al54 que mostraram que os doentes com níveis normais de CK tinham um prognóstico mais fraco. No nosso estudo não conseguimos identificar uma relação entre um mau resultado de ILD e a presença de miosite ou um aumento dos níveis de CK. Nos estudos de Nawata et al e Schnabel et al, os doentes foram diagnosticados como dermatomiosite ou polimiosite antes da DPI e não se concentraram nos anticorpos anti-Jo-1.7 54
Schnabel et al diferenciaram duas formas de DPI associadas à polimiosite/dermatomiosite: uma com um curso progressivo e a outra com um curso não progressivo.7 Com base numa avaliação de 10 pacientes com DPI progressiva, concluiu que a actividade da doença deveria ser avaliada com base na presença de opacidades de vidro triturado no scan de TCAR e neutrófilos no fluido BAL. Nesses pacientes, um pulso intravenoso de ciclofosfamida em combinação com prednisolona parecia ser mais eficaz do que apenas o corticosteróide.7 No nosso estudo, 87% dos pacientes do grupo A e 53% dos pacientes do grupo G apresentaram melhorias na DPI aos 3 meses. A maioria dos pacientes dos dois grupos foi tratada apenas com corticosteróide. Alguns dos pacientes do grupo A sofreram insuficiência respiratória após 1 ano; a maioria desses pacientes tinha sido tratada com corticosteróides sozinha. Assim, a DPI, particularmente com uma apresentação aguda, responde aos corticosteróides mas as recaídas não são completamente evitadas apenas com corticosteróides. No grupo G, foram observadas menos recaídas durante o primeiro ano, mas a maioria dos doentes já tinha sido tratada com uma combinação de corticosteróides e imunossupressores. No final do período de seguimento, a DPI estava estável em 68% dos nossos pacientes, sem diferença entre os dois grupos. Contudo, nessa altura, a maioria dos pacientes já tinha sido tratada com uma combinação de corticosteróides e imunossupressores. O resultado foi fraco em cerca de um terço dos pacientes que sofreram de insuficiência respiratória grave. No final do estudo, alguns pacientes permaneceram estáveis apenas com corticosteróides.
Em conclusão, a DPI pode estar associada a anticorpos anti-Jo-1 como única manifestação clinicamente aparente e caracteriza-se por uma elevada frequência de início agudo associado a insuficiência respiratória, febre e padrões específicos de TCAR. A resposta imediata apenas ao corticosteróide foi boa, mas as recidivas ocorreram frequentemente. No final do estudo, cerca de dois terços dos pacientes tinham DPI estável, enquanto o outro terço apresentava uma progressão com insuficiência respiratória. Foi necessária uma combinação de corticosteróides e imunossupressores para controlar a DPI na maioria dos casos. Foram observados efeitos adversos graves do tratamento e a infecção com o vírus da varicela zoster foi frequente. Os testes iniciais de anticorpos anti-sintetase, particularmente anti-Jo-1, e a determinação de CK são investigações úteis em doentes que apresentam DPI, particularmente quando esta última está associada ao aparecimento agudo, febre, consolidações basais, linhas irregulares basais e opacidades difusas de vidro fosco no exame de TCAR; 47% dos doentes incluídos neste estudo apresentaram uma tal combinação de sinais. É necessária uma avaliação prospectiva dos doentes com DPI para estabelecer a verdadeira frequência de anticorpos anti-Jo-1 em DPI “idiopática”.