Das Netzwerk wurde am 4. März 2005 ins Leben gerufen, wobei die erste Übertragung aus der Gallagher-Iba Arena auf dem Campus der Oklahoma State University in Stillwater, Oklahoma, stattfand. Das erste Live-Ereignis des Netzwerks war ein Halbfinalspiel des Basketballturniers der Ohio Valley Conference der Männer zwischen der Southeast Missouri State University und der Eastern Kentucky University. Das Netzwerk wurde als Antwort auf den Rivalen College Sports Television (CSTV) (jetzt CBS Sports Network) gestartet. ESPN wurde auch vom US-Justizministerium wegen des Vorwurfs untersucht, College-Sportveranstaltungen bestimmter Konferenzen zu „lagern“ oder einen Vertrag mit einer Konferenz für alle ihre Spiele zu unterzeichnen, aber nur eine kleine Anzahl im Fernsehen zu übertragen und der Konferenz nicht zu erlauben, andere Vereinbarungen für Fernsehübertragungen zu treffen.
ESPN und XOS Technologies gingen eine Partnerschaft für College-Sport-Websites ein, um direkt mit der wachsenden Internetpräsenz von CSTV zu konkurrieren. Am 28. August 2006 startete ESPNU einen neuen SportsCenter-Ableger, der sich ganz auf College-Sport konzentriert. Das Programm, SportsCenterU, sollte ursprünglich aus dem ESPN-Hauptquartier in Bristol, Connecticut, ausgestrahlt werden, aber ESPN entschied sich stattdessen, die Sendung aus Charlotte zu senden. Mike Hall war der Hauptmoderator der Sendung bis August 2007, als er zum neuen Big Ten Network wechselte. Er wurde durch Mike Gleason und Lowell Galindo ersetzt. Die beiden werden am Set von Farbkommentatoren unterstützt, die je nach Sportart variieren.
Am gleichen Tag, an dem SportsCenterU sein Debüt feierte, startete ESPNU die Website ESPNU.com. Die Seite beinhaltete Live-Streaming von College-Sport-Events, einen Multimedia-Player, der dem College-Sport gewidmet war, Podcasts und ESPN Motion-Clips von Studioprogrammen des ESPNU-Fernsehnetzwerks.
ESPNU erweiterte seine Live-Programmierung auf Wasserball, indem es am 28. März 2009 das allererste Wasserballspiel zwischen den Frauenteams der Princeton University und der Bucknell University aus dem DeNunzio Pool in Princeton, New Jersey, übertrug.
Zusätzlich zu seiner College-Sport-Berichterstattung hat ESPNU seit 2008, mit Ausnahme eines kurzen Zeitraums zwischen 2011 und 2012, das Mittagsprogramm von ESPN Radio über den Äther übertragen. Das Programm, das die meiste Zeit über ausgestrahlt wurde, war „The Herd with Colin Cowherd“ (Die Herde mit Colin Cowherd), das inzwischen zu Fox Sports Radio gewechselt ist und auf Fox Sports 1 ausgestrahlt wird. Nach Cowherds Weggang und mehreren Wochen, in denen Gastmoderatoren den Sendeplatz übernahmen, wurde die Dan Le Batard Show mit Stugotz zum dauerhaften Ersatz für The Herd.
Am 26. April 2017 wurde im Rahmen einer größeren Reihe von unternehmensweiten Kürzungen bekannt gegeben, dass der Studiobetrieb von ESPNU von Charlotte in den Hauptsitz von ESPN in Bristol, Connecticut, verlegt werden würde. Weniger als 10 Mitarbeiter wurden im Rahmen der Kürzungen entlassen. SEC Network und ESPN Events operieren weiterhin von Charlotte aus.
Am 8. August 2017 strahlte ESPNU einen Marathon von weniger bekannten und unkonventionellen Nicht-College-Sportarten als „ESPN 8: The Ocho“ aus – eine Hommage an einen fiktiven achten ESPN-Kanal, der in dem Film „DodgeBall: A True Underdog Story“ porträtiert wurde und Veranstaltungen ausstrahlte, die „fast ein Sport“ waren. Der Stunt wurde im darauffolgenden Jahr auf ESPN2 wiederholt.
Am 31. August 2017 wurde im Rahmen einer Vertragsverlängerung mit ESPN der Kanal College Sports Nation von Sirius XM als ESPNU Radio neu gestartet. Der Kanal überträgt Audio-Simulcasts von ESPN-College-Sport-Studio-Programmen sowie andere Programme und Event-Berichte.