Il network è stato lanciato il 4 marzo 2005, con la sua prima trasmissione proveniente dal sito della Gallagher-Iba Arena nel campus dell’Oklahoma State University a Stillwater, Oklahoma. Il primo evento live della rete è stata una semifinale del torneo di basket maschile della Ohio Valley Conference tra la Southeast Missouri State University e la Eastern Kentucky University. La rete fu lanciata come risposta alla rivale College Sports Television (CSTV) (ora CBS Sports Network). ESPN era anche sotto indagine da parte del Dipartimento di Giustizia degli Stati Uniti per le accuse di “immagazzinamento” di eventi sportivi collegiali da alcune conferenze, o di firmare un accordo con una conferenza per tutte le loro partite, ma solo per trasmetterne un piccolo numero e non permettendo alla conferenza di fare altri accordi per le trasmissioni televisive.
ESPN e XOS Technologies entrarono in una partnership per i siti web di atletica del college per competere direttamente con la crescente presenza su internet di CSTV. Il 28 agosto 2006, ESPNU ha lanciato un nuovo spin-off di SportsCenter incentrato interamente sugli sport universitari. Il programma, SportsCenterU, era originariamente previsto per essere trasmesso dal quartier generale di ESPN a Bristol, Connecticut, tuttavia ESPN scelse invece di originare lo show da Charlotte. Mike Hall è stato il conduttore principale del programma fino all’agosto 2007, quando ha lasciato per il nuovo Big Ten Network. È stato sostituito da Mike Gleason e Lowell Galindo. I due sono affiancati sul set da commentatori di colore che variano a seconda della stagione sportiva.
Lo stesso giorno del debutto di SportsCenterU, ESPNU ha lanciato il sito ESPNU.com. Il sito includeva lo streaming in diretta di eventi sportivi universitari, un lettore multimediale dedicato agli sport universitari, podcast e clip di ESPN Motion della programmazione in studio della rete televisiva ESPNU.
ESPNU ha esteso la sua programmazione in diretta alla pallanuoto trasmettendo la sua prima partita di pallanuoto in assoluto tra le squadre femminili della Princeton University e della Bucknell University il 28 marzo 2009, dalla piscina DeNunzio di Princeton, New Jersey.
In aggiunta alla sua copertura sportiva collegiale, ESPNU ha simulato il programma di mezzogiorno di ESPN Radio sulle sue onde radio dal 2008, ad eccezione di un breve periodo tra il 2011 e il 2012. Il programma in onda per la maggior parte di quel tempo era The Herd con Colin Cowherd, che da allora si è spostato a Fox Sports Radio ed è in simulcast su Fox Sports 1. In seguito alla partenza di Cowherd e a diverse settimane in cui i conduttori ospiti hanno preso possesso della fascia oraria, il Dan Le Batard Show con Stugotz è diventato il sostituto permanente di The Herd.
Il 26 aprile 2017, come parte di una più ampia serie di tagli a livello aziendale, è stato annunciato che le operazioni di studio di ESPNU sarebbero state trasferite da Charlotte alla sede principale di ESPN a Bristol, Connecticut. Meno di 10 dipendenti sono stati licenziati come parte dei tagli. SEC Network e ESPN Events continuano ad operare da Charlotte.
L’8 agosto 2017, ESPNU ha mandato in onda una maratona di sport non universitari meno conosciuti e non convenzionali come “ESPN 8: The Ocho” – un omaggio ad un fittizio ottavo canale ESPN ritratto nel film DodgeBall: A True Underdog Story, che mandava in onda eventi che erano “quasi uno sport”. La trovata fu ripresa l’anno successivo su ESPN2.
Il 31 agosto 2017, come parte di un’estensione degli accordi di ESPN con il servizio, il canale College Sports Nation di Sirius XM fu rilanciato come ESPNU Radio. Il canale porta simulcast audio della programmazione in studio di ESPN per gli sport universitari, così come altri programmi e la copertura di eventi.