A rede foi lançada a 4 de Março de 2005, com a sua primeira emissão proveniente do sítio da Arena Gallagher-Iba no campus da Universidade Estatal de Oklahoma em Stillwater, Oklahoma. O primeiro evento ao vivo da rede foi um jogo semifinal do torneio de basquetebol masculino da Ohio Valley Conference entre a Universidade Estadual do Sudeste do Missouri e a Universidade do Leste do Kentucky. A rede foi lançada como resposta à rival College Sports Television (CSTV) (agora CBS Sports Network). A ESPN estava também a ser investigada pelo Departamento de Justiça dos EUA sobre alegações de “armazenagem” de eventos desportivos colegiados de certas conferências, ou a assinatura de um acordo com uma conferência para todos os seus jogos, mas apenas a transmissão televisiva de um pequeno número e não permitindo que a conferência tomasse outras providências para as transmissões televisivas.
ESPN e XOS Technologies celebraram uma parceria para que os sites de atletismo universitário competissem directamente com a crescente presença da CSTV na Internet. Em 28 de Agosto de 2006, a ESPNU lançou um novo spin-off SportsCenter inteiramente centrado nos desportos universitários. O programa, SportsCenterU, estava originalmente programado para ser transmitido a partir da sede da ESPN em Bristol, Connecticut, embora a ESPN tenha optado por originar o programa a partir de Charlotte. Mike Hall foi o apresentador principal do programa até Agosto de 2007, quando partiu para a nova Big Ten Network. Foi substituído por Mike Gleason e Lowell Galindo. Aos dois juntaram-se comentadores de cor que variam consoante a época desportiva.
No mesmo dia da estreia da SportsCenterU, a ESPNU lançou o website ESPNU.com. O site incluía transmissão ao vivo de eventos desportivos universitários, um leitor multimédia dedicado aos desportos universitários, podcasts e clips da ESPN Motion de programação de estúdio da rede de televisão ESPNU.
ESPNU expandiu a sua programação ao vivo para pólo aquático ao transmitir o seu primeiro jogo de pólo aquático de sempre entre as equipas femininas da Universidade de Princeton e da Universidade de Bucknell a 28 de Março de 2009, da piscina DeNunzio em Princeton, Nova Jersey.
Além da sua cobertura desportiva colegial, a ESPNU tem transmitido simultâneamente o programa do meio-dia da Rádio ESPN sobre as suas ondas aéreas desde 2008, com a excepção de um breve período entre 2011 e 2012. O programa transmitido durante a maior parte desse período foi The Herd with Colin Cowherd, que desde então se mudou para a Fox Sports Radio e é transmitido em simulcast na Fox Sports 1. Após a partida de Cowherd e várias semanas de apresentadores convidados assumindo o Timeslot, The Dan Le Batard Show com Stugotz tornou-se o substituto permanente de The Herd.
A 26 de Abril de 2017, como parte de uma série maior de cortes à escala da empresa, foi anunciado que as operações do estúdio da ESPNU seriam realocadas de Charlotte para a sede principal da ESPN em Bristol, Connecticut. Menos de 10 funcionários foram despedidos como parte dos cortes. A rede SEC e a ESPN Events continuam a operar a partir de Charlotte.
A 8 de Agosto de 2017, a ESPNU transmitiu uma maratona de desportos menos conhecidos e não convencionais como “ESPN 8: O Ocho”-uma homenagem a um fictício oitavo canal da ESPN retratado no filme DodgeBall: A True Underdog Story, que transmitia eventos que eram “quase um desporto”. A acrobacia foi reprisada no ano seguinte na ESPN2.
A 31 de Agosto de 2017, como parte de uma extensão dos acordos da ESPN com o serviço, o canal Sirius XM’s College Sports Nation foi relançado como Rádio ESPNU. O canal leva áudio simulcast da programação da ESPN College Sports Studio, assim como outros programas e cobertura de eventos.