De lage incidentie van dit syndroom houdt vaak verband met de essentiële glycolytische rol van aldolase A en de exclusieve expressie ervan in bloed en skeletspieren. De vroege ontwikkelingsafhankelijkheid en de constitutieve functie voorkomen ernstige mutatie in succesvolle embryo’s. De zeldzame documentatie verhindert dus een duidelijke veralgemening van de symptomen en oorzaken. Vijf gevallen zijn echter goed beschreven. ALDOA-deficiëntie wordt gediagnosticeerd door verminderde aldoA-enzymactiviteit, maar zowel de fysiologische respons als de fundamentele oorzaken variëren.
| Ethniciteit | Mutatie | Consanguiniteit | Primaire symptomen |
|---|---|---|---|
| Canadees-Joods | Onbekend | Ja | Dysmorfe kenmerken, Hemolytische anemie, Verhoogd leverglycogeen, Achterblijvende groei en ontwikkeling |
| Onbekend | Mogelijk | Hemolytische anemie, Neonatale hyperbilirubinemie, Hepatomegalie, Splenomegalie | |
| Japans | 386 A:G (Asp128Gly) | Vermoedelijk | Hemolytische anemie, Hepatomegalie, Splenomegalie |
| Duits | 619 G:A (Glu206Lys) | Nee | Hemolytische anemie, Rhabdomyolyse, Hyperbilirubinemie, Achterblijvende groei en ontwikkeling |
| Siciliaan | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | Nee | Hemolytische anemie, Pyropoikilocytose, Hyperkaliëmie, Geelzucht, Rhabdomyolyse, Frequente infectie |
AnemieEdit
Bloedgerelateerde pathologie wordt bij alle patiënten gezien. Congenitale niet-sferocytische hemolytische anemie wordt meestal bij de geboorte vastgesteld en wordt gekenmerkt door voortijdige vernietiging van rode bloedcellen zonder duidelijke afwijking in vorm. Erytrocyten zijn voor hun ATP-homeostase afhankelijk van anaërobe glycolyse, waardoor verstoring van dit proces leidt tot verstoring van cellulaire processen, waaronder elektrostatische membraangradiënten (die doorgaans in stand worden gehouden door transporters die veel energie vergen), wat uiteindelijk leidt tot instabiliteit van het membraan en lysis.
De kortere levensduur van erytrocyten en de toegenomen afbraak leiden tot hyperbilirubinemie, die zich vaak uit in geelzucht door de ophoping van bilirubine als gevolg van de overmatige afbraak van hemoglobine. Een ander neveneffect van celvernietiging, zowel in de vorm van hemolyse als van rabdomyolyse, is een te hoge plasmaconcentratie van elektrolyten zoals kalium. Dit kan leiden tot hyperkaliëmie, die van groot belang kan zijn voor het hart.
Glycolyse produceert ook 2,3-difosfoglyceraat, dat nodig is om de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof te moduleren (2,3-Bisfosfoglyceraat synthese). Een ontregeling van de glycolyse is dus ook betrokken bij de functionele verdeling van zuurstof, wat kan leiden tot orgaanhypoxie. Een complex patroon voor deze metaboliet wordt gesuggereerd met discrepantie in de bevindingen. Een Japanse patiënt had verhoogde niveaus, terwijl de oorspronkelijke joods-Canadese jongen een benedengemiddelde concentratie had.
Glucose metabolisme is ook intrinsiek verbonden met de pentose fosfaat route in de generatie van gereduceerd nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH) nodig voor synthetische processen en gereduceerd glutathion betrokken bij de bescherming van rode cellen tegen oxidant schade. Met name een verhoogde fructose-1,6-bisfosfaataccumulatie kan remmende effecten hebben op glucose-6-fosfaatdehydrogenase, een essentieel enzym van deze route.
Bij sommige patiënten is ook lactaatophoping geconstateerd, mogelijk in verband met wederzijdse stimulatie van pyruvaatkinase, een sleutelenzym in de melkzuurfermentatie.
MyopathieEdit
Bij niet-contigue patiënten is een verergerde vorm van adolase-a-deficiëntie waargenomen die zich uit in spierverslechtering. Dit wordt vaak in eerste instantie herkend door tekenen van spierzwakte en inspanningsintolerantie, wat wijst op snelle spiervermoeidheid en schade, waarschijnlijk direct gerelateerd aan ATP-depletie. Deze afbraak van spiervezels of rhabdomyolysis kan leiden tot een aantoonbare verhoging van het creatinefosfaatgehalte in het bloed en mogelijk tot een overdreven hyperkaliëmie.
Anderen
Bij sommige patiënten werd een vertraagde groei en ontwikkeling vastgesteld, hoewel dit niet volledig werd verklaard, kan dit in het algemeen in verband worden gebracht met de fysiologische moeilijkheden die gepaard gaan met fouten in het energiemetabolisme. Met name neurologische stoornissen werden vermoedelijk in verband gebracht met de overheersende rol van aldolase A in de hersenen tijdens de ontwikkeling. Dit werd echter niet gestaafd met een directe enzymatische kinetische studie.
Een verhoogd leverglycogeen in één patent werd gerationaliseerd door een accumulatie van fructose-1,6-bisfosfaat leidend tot een verstoord glucosemetabolisme en verhoogde omleiding van hexose suikers uit perifere weefsels. In de lever is de aldolase C-isovorm onaangetast en daarom wordt aangenomen dat het levermetabolisme normaal functioneert en dat er mogelijk compenserende processen werkzaam zijn.
Er is ook gewezen op een verminderde immuniteit, die verband houdt met de overheersing of exclusiviteit van aldolase A in leukocyten. Dit was gecorreleerd met terugkerende infectie in het Siciliaanse geval.
De plaatselijke verstoring van het vitale energiemetabolisme heeft tot dusver een volledig onderzoek van de niet-katalytische verstoring verhinderd. Een verband met de structurele stabiliteit van het membraan is echter geïmpliceerd in de gelijktijdigheid van aldolase A-deficiëntie en dominante (milde) erfelijke elliptocytose, die speculatief ook verband houdt met ATP-depletie.