Discussie
In deze studie werd vastgesteld dat de huidige ATS-richtlijn voor de behandeling van HAP een hoge nauwkeurigheid heeft om het oorzakelijke micro-organisme te voorspellen (91%). In deze setting, en rekening houdend met de in vitro gevoeligheid van de pathogeen, was de adequaatheid van de ATS behandeling eerder lager (79%). In de ATS-richtlijn werden vooral zeer resistente organismen zoals P. aeruginosa, S. maltophilia en MRSA niet behandeld. De Trouillet-indeling vertoont een nauwkeurigheid van 83% bij het voorspellen van de oorzakelijke ziekteverwekker. Ook hier resulteerden de behandelingsaanbevelingen, rekening houdend met het bacteriële resistentieprofiel, in een adequaatheid van 80%. De Trouillet classificatie slaagde er alleen niet in een resistente stam van P. aeruginosa te behandelen. Er werden geen verschillen gevonden in mortaliteit tussen patiënten die wel of niet volgens beide aanbevelingen werden behandeld.
Het verband tussen mortaliteit van HAP en ongeschikte antibioticatherapie is de laatste jaren intensief onderzocht. Hoewel sommige studies 3, 12 geen significante verschillen vonden, toonden andere een significant hogere mortaliteit aan bij patiënten die een inadequate initiële behandeling kregen 6, 13 of wanneer er een vertraging was bij het starten van de behandeling 14. Bovendien is men het er algemeen over eens dat inadequate behandeling verband houdt met het ontstaan van resistente pathogenen 15, 16 en met een langer verblijf op de IC 17. Inadequaatheid van de empirische behandeling kan het gevolg zijn van de aanwezigheid van een onverwacht micro-organisme of de isolatie van een resistente stam van een verwachte ziekteverwekker. De richtlijnen zijn ontwikkeld om de microbiële etiologie te voorspellen en de clinicus te helpen bij het voorschrijven van een initiële empirische adequate therapie. Bijgevolg is de klinische validatie van richtlijnen in prospectieve studies zeer belangrijk.
Twee studies hadden eerder de geschiktheid van de ATS en Trouillet classificaties met betrekking tot de voorspelling van ziekteverwekkers geëvalueerd, met controversiële resultaten. Rello et al. 18 vonden een aanzienlijke variatie in de etiologie van geïsoleerde micro-organismen in drie verschillende IC’s (Sevilla en Tarragona, Spanje; Montevideo, Uruguay). Zij stelden vast dat zowel de ATS-richtlijn als de Trouillet-classificatie de aanwezigheid van zeer resistente pathogenen (Pseudomonas) bij sommige patiënten die tot de lage-risicogroepen behoorden, niet konden voorspellen. Leroy et al. 8 vonden daarentegen een voorspellingsnauwkeurigheid van 100% bij gebruik van de ATS-richtlijn om de aanwezigheid van resistente pathogenen uit te sluiten bij patiënten met een laag risico. In de huidige studie werden zeer resistente pathogenen gevonden bij laag-risico patiënten uit de ATS groep 2 en de Trouillet groepen 1 en 2. De algemene voorspellingsgraad was zeer goed voor beide classificaties. Verdere studies zouden zich moeten richten op de specifieke risicofactoren die verband houden met de aanwezigheid van onverwachte ziekteverwekkers in de lage-risicoklassen van de ATS-richtlijnen en de Trouillet-indeling. In deze studie werden de meeste onverwachte pathogenen geïsoleerd bij patiënten die een longoperatie hadden ondergaan.
Een van de problemen van de richtlijnen, bij het voorspellen van adequate initiële antibioticaregimes, is de mogelijke aanwezigheid van resistentie van micro-organismen tegen antibiotica. Deze kwestie is bijvoorbeeld behandeld in de laatste ATS-richtsnoeren over “community-acquired” pneumonie met betrekking tot Streptococcus pneumoniae die resistent is tegen antibiotica 19. De resistentieproblematiek bij HAP is echter veel complexer door de enorme variatie van de resistentiepatronen tussen afdelingen en landen. De kennis van de risicofactoren voor specifieke resistenties is van cruciaal belang voor de toediening van adequate empirische antibioticaregimes bij HAP en VAP.
In de afgelopen tien jaar is bacteriële resistentie op IC’s een constante uitdaging geweest voor de clinici. Sinds 1995, toen de ATS-verklaring voor het beheer van HAP voor het eerst werd uitgebracht 1, had bacteriële resistentie een aanzienlijke verspreiding 4, 20 en verschillende studies richtten zich op de risico’s en gevolgen van infectie door resistente stammen 21, 22. In deze studie was 38% van de geïsoleerde stammen resistent en dit was de belangrijkste oorzaak van het falen van beide behandelingsstrategieën. In principe ging het om drie pathogenen: P. aeruginosa, MRSA en S. maltophilia. Wat P. aeruginosa betreft, vertoonden drie van de negen geïsoleerde stammen resistentie tegen beide voor de behandeling gebruikte antibiotica, waardoor de behandeling ontoereikend was. Zoals in verschillende studies is gerapporteerd, blijkt het belangrijkste etiologische organisme bij HAP P. aeruginosa te zijn, dat in 24% van de gevallen wordt geïsoleerd 23 en dat ook in verband wordt gebracht met een hogere mortaliteit in vergelijking met andere pathogenen 5. Lokale en periodieke surveillance studies worden sterk aanbevolen om de antibiotica gevoeligheidspatronen van dit moeilijk te behandelen micro-organisme te bepalen.
Een verrassende bevinding in de huidige studie was dat de traditionele risicofactoren in verband met zeer resistente organismen, met name eerder gebruik van antibiotica en langdurig IC verblijf 2, niet altijd aanwezig waren. Zo liepen twee van de acht patiënten met een vroeg ontstane longontsteking en MRSA geen risico voor deze specifieke ziekteverwekker. In deze omstandigheden moet rekening worden gehouden met de waarschijnlijkheid van verspreiding van resistente stammen in de gemeenschap. Een recente studie 24 vond een aantal besmettingen van de gemeenschap door MRSA, wat de aandacht vestigt op de verspreiding van deze ziekteverwekker buiten het ziekenhuisgebied. Het gebruik van vancomycine bij de empirische behandeling van VAP is aanbevolen in een zeer recente studie van Ibrahim et al. 25. Met deze aanpak bereikten de auteurs een adequaatheid van 90% bij de empirische behandeling. Vervolgens werd de-escalatietherapie toegepast. Interessant is dat de antibiotica na 7 dagen behandeling werden gestopt. Met deze strategie verminderden zij de antibioticaresistentie in vergelijking met een controlepopulatie. Een meer evenwichtige kijk op het probleem van MRSA, in plaats van lukraak vancomycine te geven aan alle patiënten met verdenking op VAP, zou voorzorgsmaatregelen moeten omvatten voor de ontwikkeling van Enterococcus faecium resistent tegen vancomycine. Ook in dit opzicht is de aanbeveling van de auteurs om betere voorspellingsmodellen te ontwikkelen voor de aanwezigheid van MRSA-infectie en deze modellen op te nemen in lokale richtlijnen.
Infectie door S. maltophilia had een iets hogere incidentie in deze studie vergeleken met andere rapporten (4,1% vergeleken met 1,7% in de gepoolde incidentie berekend door Chastre en Fagon 23). Momenteel is trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMZ) het antibioticum van keuze voor de behandeling van S. maltophilia-infecties met >90% in vitro gevoeligheid, gevolgd door ticarcilline clavulanaat of ceftazidime met 50% gevoeligheid 26. Gezien het relatieve gebrek aan middelen met een significante activiteit tegen S. maltophilia, is het niet verwonderlijk dat deze ziekteverwekker bijna nooit wordt behandeld met de Trouillet of ATS behandelingen. In feite worden dit micro-organisme en andere niet-fermenterende Gram-negatieve bacillen niet genoemd in de lijsten van de ATS-richtlijn en de Trouillet-indeling. Een recente studie 27, maakt melding van een aantal risicofactoren voor nosocomiale pneumonie door S. maltophilia bij traumapatiënten (blootstelling aan cefepime, tracheostomie, pulmonale contusie en verhoogde morbiditeit) en suggereert de associatie van een middel met activiteit tegen dit micro-organisme (bij voorkeur TMP-SMZ) wanneer deze omstandigheden aanwezig zijn. Nieuwe richtlijnen zouden ook op dit probleem betrekking moeten hebben.
Hoewel A. fumigatus bij vijf patiënten werd geïsoleerd, werd slechts één geval in de analyse opgenomen waarin het met zekerheid als de oorzakelijke verwekker werd beschouwd. De uitsluiting van de andere gevallen is om de volgende redenen gerechtvaardigd: 1) in de meeste gevallen was de schimmel geassocieerd met een ander organisme (E. coli en S. maltophilia), waarmee rekening werd gehouden bij de evaluatie van de behandeling; 2) er werd geen specifiek serumantigeen van A. fumigatus gedetecteerd; en 3) deze patiënten waren immunocompetent en hadden geen vroeger gebruik van corticoïden, een traditionele risicofactor die geassocieerd wordt met schimmelinfectie. De ATS richtlijnen en de Trouillet classificatie behandelen echter niet het probleem van Aspergillus en ook deze kwestie zou in toekomstige richtlijnen moeten worden behandeld.
Er werden geen verschillen in mortaliteit of morbiditeit gevonden bij het vergelijken van patiënten die al dan niet volgens de richtlijnen werden behandeld, en dit is waarschijnlijk te wijten aan een relatief kleine steekproefgrootte. Het is ook belangrijk op te merken dat er geen patiënten waren uit ATS groep 1, en dat deze conclusies niet moeten worden uitgebreid tot deze groep. Andere studies naar “community-acquired” pneumonie 28 hebben aangetoond dat de toepassing van richtlijnen (in dit geval van de ATS, 1993) resulteerde in een lagere mortaliteit. In een recente studie leidde de toepassing van een specifiek behandelingsprotocol voor VAP tot een lagere morbiditeit 25. Hoewel de ATS-richtlijn en de Trouillet-classificatie de etiologische micro-organismen van pneumonie in een hoog percentage van de gevallen adequaat voorspellen, is een mogelijke beperking om deze resultaten te generaliseren de variabiliteit van de lokale antimicrobiële resistentieprofielen tussen verschillende IC’s die de klinische werkzaamheid van deze aanbevelingen kan verminderen.
Tot besluit kan worden gesteld dat de huidige classificaties voor empirische antibiotische behandeling van in het ziekenhuis opgelopen pneumonie (American Thoracic Society en Trouillet) een goed vermogen vertoonden om de betrokken ziekteverwekker te voorspellen. Rekening houdend met het resistentiepatroon van geïsoleerde pathogenen, toonden beide classificaties echter een eerder lagere adequaatheid van de behandeling; de voornaamste reden was het niet behandelen van zeer resistente stammen. Aanvullende parameters, zoals de lokale microbiële epidemiologie en nauwkeuriger modellen voor de voorspelling van resistentie, moeten in aanmerking worden genomen om de dekkingsgraad en de toereikendheid van de antibioticumbehandeling te verbeteren. In toekomstige richtsnoeren moet aandacht worden besteed aan de rol van andere micro-organismen, zoals Stenotrophomonas maltophilia en Aspergillus sp.