Heading

Het JAK-STAT-systeem bestaat uit drie hoofdcomponenten: (1) een receptor (groen), die het celmembraan binnendringt; (2) Janus kinase (JAK) (geel), dat zich aan de receptor bindt, en; (3) Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) (blauw), dat het signaal naar de kern en het DNA transporteert. De rode stippen zijn fosfaten. Nadat het cytokine zich aan de receptor heeft gebonden, voegt JAK een fosfaat toe aan de receptor (fosforyleert deze). Dit trekt de STAT-eiwitten aan, die ook worden gefosforyleerd en zich aan elkaar binden, waardoor een paar (dimeer) wordt gevormd. Het dimeer beweegt zich naar de kern, bindt zich aan het DNA, en veroorzaakt transcriptie van genen. Enzymen die fosfaatgroepen toevoegen worden proteïnekinasen genoemd.

Omdat de leden van de cytokinereceptorfamilies van type I en type II geen katalytische kinase-activiteit bezitten, zijn zij afhankelijk van de JAK-familie van tyrosinekinasen voor de fosforylering en activering van downstream-eiwitten die bij hun signaaltransductiepaden zijn betrokken. De receptoren bestaan als gepaarde polypeptiden en hebben dus twee intracellulaire signaaltransducerende domeinen.

JAK’s associëren met een proline-rijk gebied in elk intracellulair domein dat grenst aan het celmembraan en dat een box1/box2-gebied wordt genoemd. Nadat de receptor zich met zijn cytokine/ligand heeft geassocieerd, ondergaat hij een conformatieverandering, waardoor de twee JAK’s dicht genoeg bij elkaar komen om elkaar te fosforyleren. De autofosforylering van JAK induceert een conformatieverandering in zichzelf, waardoor het in staat wordt gesteld het intracellulaire signaal over te brengen door verdere fosforylering en activering van transcriptiefactoren die STAT’s worden genoemd (Signal Transducer and Activator of Transcription, of Signaaltransductie en transcriptie). De geactiveerde STAT’s maken zich los van de receptor en vormen dimeren alvorens naar de celkern te transloceren, waar zij de transcriptie van geselecteerde genen reguleren.

Een aantal voorbeelden van moleculen die gebruik maken van de JAK/STAT signaalroute zijn kolonie-stimulerende factor, prolactine, groeihormoon, en vele cytokines.

Klinische betekenisEdit

JAK-remmers zijn in ontwikkeling voor de behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, reumatoïde artritis, polycythemia vera, alopecia, essentiële trombocythemie, ulceratieve colitis, myeloïde metaplasie met myelofibrose en vitiligo. Voorbeelden zijn tofacitinib, baricitinib, upadacitinib en filgotinib (GLPG0634), de laatste wordt momenteel ontwikkeld door het Belgische bedrijf Galapagos.

In 2014 ontdekten onderzoekers dat orale JAK-remmers bij sommige proefpersonen de haargroei konden herstellen en dat op de huid aangebrachte JAK-remmers de haargroei effectief bevorderden.