Heading

Knokkelkoorts is een door muggen overgebrachte virusziekte die zich de laatste jaren snel heeft verspreid in alle regio’s van de WHO. Het knokkelkoortsvirus wordt overgebracht door vrouwtjesmuggen, voornamelijk van de soort Aedes aegypti en, in mindere mate, Ae. albopictus. Deze muggen zijn ook vectoren van het chikungunya-, gele koorts- en Zika-virus. Dengue is wijdverspreid in de tropen, met lokale variaties in risico beïnvloed door regenval, temperatuur, relatieve vochtigheid en ongeplande snelle verstedelijking.

Dengue veroorzaakt een breed spectrum aan ziekteverschijnselen. Dit kan variëren van subklinische ziekte (mensen weten misschien niet eens dat ze besmet zijn) tot ernstige griepachtige symptomen bij degenen die besmet zijn. Hoewel dit minder vaak voorkomt, ontwikkelen sommige mensen ernstige dengue, wat een aantal complicaties kan zijn die gepaard gaan met ernstige bloedingen, aantasting van organen en/of lekkage van plasma. Ernstige dengue heeft een hoger risico op overlijden wanneer het niet op de juiste manier wordt behandeld. Ernstige dengue werd voor het eerst herkend in de jaren 1950 tijdens dengue-epidemieën in de Filippijnen en Thailand. Vandaag de dag treft ernstige dengue de meeste Aziatische en Latijns-Amerikaanse landen en is het een belangrijke oorzaak van ziekenhuisopname en sterfte onder kinderen en volwassenen in deze regio’s geworden.

Dengue wordt veroorzaakt door een virus van de Flaviviridae-familie en er zijn vier verschillende, maar nauw verwante serotypes van het virus dat dengue veroorzaakt (DENV-1, DENV-2, DENV-3 en DENV-4). Herstel van infectie wordt verondersteld levenslange immuniteit tegen dat serotype op te leveren. De kruisimmuniteit tegen de andere serotypes na herstel is echter slechts gedeeltelijk, en tijdelijk. Latere infecties (secundaire infectie) door andere serotypen verhogen het risico op het ontwikkelen van ernstige dengue.

Dengue heeft verschillende epidemiologische patronen, die verband houden met de vier serotypen van het virus. Deze kunnen in een regio samen voorkomen, en veel landen zijn dan ook hyper-endemisch voor alle vier de serotypes. Dengue heeft een alarmerend effect op zowel de menselijke gezondheid als de mondiale en nationale economieën. DENV wordt vaak van de ene plaats naar de andere gebracht door besmette reizigers; wanneer vatbare vectoren aanwezig zijn in deze nieuwe gebieden, bestaat de mogelijkheid dat lokale transmissie tot stand komt.

Wereldwijde last van dengue

De incidentie van dengue is in de afgelopen decennia wereldwijd dramatisch toegenomen. De overgrote meerderheid van de gevallen is asymptomatisch of mild en wordt door de patiënt zelf behandeld, zodat het werkelijke aantal gevallen van dengue wordt onderschat. Veel gevallen worden ook verkeerd gediagnosticeerd als andere koortsachtige aandoeningen

Een modelschatting geeft 390 miljoen dengue-virusinfecties per jaar aan (95% geloofwaardig interval 284-528 miljoen), waarvan 96 miljoen (67-136 miljoen) zich klinisch manifesteren (met enige ernst van de ziekte) . In een andere studie over de prevalentie van dengue wordt geschat dat 3,9 miljard mensen het risico lopen met denguevirussen te worden besmet. Hoewel er in 129 landen een risico op infectie bestaat, vindt 70% van de werkelijke belasting plaats in Azië.

Het aantal bij de WHO gemelde gevallen van dengue is de afgelopen twee decennia meer dan 8 keer zo groot geworden, van 505.430 gevallen in 2000 tot meer dan 2,4 miljoen in 2010 en 4,2 miljoen in 2019. Het aantal gerapporteerde sterfgevallen nam tussen 2000 en 2015 toe van 960 tot 4032.

Distributie en uitbraken van dengue

Vóór 1970 hadden slechts 9 landen te maken gehad met ernstige dengue-epidemieën. De ziekte is nu endemisch in meer dan 100 landen in de WHO-regio’s Afrika, Noord- en Zuid-Amerika, het oostelijke Middellandse-Zeegebied, Zuidoost-Azië en het westelijke deel van de Stille Oceaan. De regio’s Amerika, Zuidoost-Azië en het westelijk deel van de Stille Oceaan zijn het zwaarst getroffen, waarbij Azië ~70% van de mondiale ziektelast voor zijn rekening neemt.

Niet alleen neemt het aantal gevallen toe naarmate de ziekte zich verspreidt naar nieuwe gebieden, waaronder Europa, maar er doen zich ook explosieve uitbraken voor. De dreiging van een mogelijke uitbraak van dengue bestaat nu in Europa; in 2010 werd voor het eerst lokale transmissie gemeld in Frankrijk en Kroatië en in 3 andere Europese landen werden geïmporteerde gevallen vastgesteld. In 2012 leidde een uitbraak van dengue op de Madeira-eilanden in Portugal tot meer dan 2000 gevallen en werden in continentaal Portugal en 10 andere landen in Europa geïmporteerde gevallen vastgesteld. Autochtone gevallen worden nu op bijna jaarlijkse basis in veel Europese landen waargenomen. Onder reizigers die terugkeren uit landen met lage en middeninkomens is dengue na malaria de meest gediagnosticeerde oorzaak van koorts.

In 2020 blijft dengue verschillende landen treffen, met meldingen van stijgingen van het aantal gevallen in Bangladesh, Brazilië, Cookeilanden, Ecuador, India, Indonesië, Malediven, Mauritanië, Mayotte (Fr), Nepal, Singapore, Sri Lanka, Soedan, Thailand, Oost-Timor en Jemen.

Het grootste aantal gevallen van dengue dat ooit wereldwijd is gemeld, was in 2019. Alle regio’s werden getroffen, en in Afghanistan werd voor het eerst dengue-transmissie geregistreerd.

Alleen al in de Amerikaanse regio werden 3,1 miljoen gevallen gemeld, waarvan meer dan 25.000 als ernstig werden geclassificeerd. Ondanks dit alarmerende aantal gevallen, waren er minder sterfgevallen als gevolg van dengue dan in het voorgaande jaar.

Hoog aantal gevallen werd gemeld in Bangladesh (101.000), Maleisië (131.000) Filipijnen (420.000), Vietnam (320.000) in Azië.

Het jaar 2016 werd ook gekenmerkt door grote dengue-uitbraken, waarbij de regio Noord- en Zuid-Amerika meer dan 2,38 miljoen gevallen meldde. In dat jaar droeg Brazilië alleen al bij aan ongeveer 1,5 miljoen gevallen, ongeveer drie keer zo veel als in 2014; er werden ook 1032 dengue-doden gemeld in de regio. In datzelfde jaar meldde de westelijke Stille Oceaanregio meer dan 375 000 verdachte gevallen, waarvan de Filipijnen 176 411 en Maleisië 100 028 gevallen meldden, wat voor beide landen een vergelijkbare belasting vertegenwoordigt als het voorgaande jaar. De Salomonseilanden kondigden een uitbraak aan met meer dan 7000 verdachte gevallen. In de Afrikaanse regio meldde Burkina Faso een lokale uitbraak van dengue met 1061 waarschijnlijke gevallen.

In 2017 werd een aanzienlijke vermindering gemeld van het aantal dengue-gevallen in Amerika – van 2 177 171 gevallen in 2016 tot 584 263 gevallen in 2017. Dit betekent een vermindering van 73%. Panama, Peru en Aruba waren de enige landen die in 2017 een toename van het aantal gevallen registreerden.

Op vergelijkbare wijze werd in 2017 ook een daling van 53% van het aantal ernstige dengue-gevallen geregistreerd. De periode na de uitbraak van Zika (na 2016) zag een daling van het aantal gevallen van dengue en de exacte factoren die tot deze daling hebben geleid, zijn nog onbekend.

Transmissie

Mosquito-tot-mens transmissie

Het virus wordt overgedragen op mensen door de beten van geïnfecteerde vrouwelijke muggen, voornamelijk de Aedes aegypti mug. Andere soorten binnen het Aedes-geslacht kunnen ook als vector fungeren, maar hun bijdrage is secundair aan die van Aedes aegypti.

Na het eten van een DENV-geïnfecteerde persoon, vermenigvuldigt het virus zich in het middenrif van de mug, voordat het zich verspreidt naar secundaire weefsels, waaronder de speekselklieren. De tijd die verstrijkt tussen het opnemen van het virus en de daadwerkelijke overdracht naar een nieuwe gastheer wordt de extrinsieke incubatieperiode (EIP) genoemd. De EIP duurt ongeveer 8-12 dagen bij een omgevingstemperatuur tussen 25-28°C. Variaties in de extrinsieke incubatieperiode worden niet alleen beïnvloed door de omgevingstemperatuur; een aantal factoren zoals de grootte van de dagelijkse temperatuurschommelingen, het virusgenotype en de initiële virusconcentratie kunnen ook de tijd veranderen die een mug nodig heeft om het virus over te dragen. Eenmaal besmettelijk, is de mug in staat het virus voor de rest van zijn leven over te dragen.

Mens-op-mug transmissie

Muggen kunnen geïnfecteerd raken door mensen die viremisch zijn met DENV. Dit kan iemand zijn die een symptomatische dengue-infectie heeft, iemand die nog geen symptomatische infectie heeft (zij zijn pre-symptomatisch), maar ook mensen die geen ziekteverschijnselen vertonen (zij zijn asymptomatisch) .

De overdracht van mens op mug kan plaatsvinden tot 2 dagen voordat iemand symptomen van de ziekte vertoont , tot 2 dagen nadat de koorts is verdwenen .

Het risico op muggeninfectie is positief geassocieerd met hoge viremie en hoge koorts bij de patiënt; omgekeerd zijn hoge niveaus van DENV-specifieke antilichamen geassocieerd met een verminderd risico op muggeninfectie (Nguyen et al 2013 PNAS). De meeste mensen zijn ongeveer 4-5 dagen viremisch, maar viremie kan wel 12 dagen aanhouden.

Andere wijzen van transmissie

De primaire wijze van overdracht van DENV tussen mensen betreft muggenvectoren. Er zijn echter aanwijzingen voor de mogelijkheid van maternale transmissie (van een zwangere moeder op haar baby). Hoewel de verticale transmissie laag lijkt, lijkt het risico van verticale transmissie verband te houden met het tijdstip van de dengue-infectie tijdens de zwangerschap. Wanneer een moeder tijdens de zwangerschap een DENV infectie oploopt, kunnen baby’s lijden aan vroeggeboorte, laag geboortegewicht en foetale nood.

Vector Ecologie

De Aedes aegypti mug wordt beschouwd als de primaire vector van DENV. Hij leeft in stedelijke habitats en broedt meestal in door de mens gemaakte reservoirs. De Ae. aegypti voedt zich overdag; de bijtpieken zijn ’s morgens vroeg en ’s avonds voor zonsondergang. Vrouwelijke Ae. aegypti voeden zich vaak meerdere keren tussen elke eilegperiode.

Aedes albopictus, een secundaire knokkelkoortsvector in Azië, heeft zich verspreid naar meer dan 32 staten in de VS en meer dan 25 landen in de Europese regio, grotendeels als gevolg van de internationale handel in gebruikte banden (een broedplaats) en andere goederen (bv. geluksbamboe). Ae. albopictus is zeer adaptief. Zijn geografische verspreiding is grotendeels te danken aan zijn tolerantie voor koudere omstandigheden, als ei en als volwassene. Aedes albopictus is geïmpliceerd als de primaire vector van DENV in een beperkt aantal uitbraken, waar Aedes aegypti ofwel niet aanwezig is, ofwel in lage aantallen

Ziekteverschijnselen (tekenen en symptomen)

Dengue is een ernstige, griepachtige ziekte die zuigelingen, jonge kinderen en volwassenen treft, maar zelden de dood tot gevolg heeft. De symptomen duren meestal 2-7 dagen, na een incubatietijd van 4-10 dagen na de beet van een besmette mug. De Wereldgezondheidsorganisatie deelt dengue in 2 grote categorieën in: knokkelkoorts (met/zonder waarschuwingssignalen) en ernstige dengue. De subindeling van dengue met of zonder waarschuwingssignalen is bedoeld om gezondheidswerkers te helpen bij de triage van patiënten voor opname in het ziekenhuis, voor nauwlettende observatie, en om het risico op de ontwikkeling van de ernstigere vorm van dengue te minimaliseren (zie hieronder).

Dengue

Dengue moet worden vermoed wanneer hoge koorts (40°C/104°F) gepaard gaat met 2 van de volgende symptomen tijdens de febriele fase:

• hevige hoofdpijn
• pijn achter de ogen
• spier- en gewrichtspijnen
• misselijkheid
• braken
• gezwollen klieren
• uitslag.

Erge dengue

Een patiënt komt normaal gesproken ongeveer 3-7 dagen na het begin van de ziekte in wat de kritieke fase wordt genoemd. Het is in deze periode, wanneer de koorts bij de patiënt daalt (onder 38°C/100°F), dat de waarschuwingssignalen die met ernstige dengue gepaard gaan, zich kunnen manifesteren. Ernstige dengue is een potentieel dodelijke complicatie, als gevolg van plasmalekkage, vochtophoping, ademnood, ernstige bloedingen of orgaanaantasting.

Waarschuwingssignalen waar artsen op moeten letten zijn:

• ernstige buikpijn
• aanhoudend braken
• snelle ademhaling
• bloedend tandvlees
• vermoeidheid
• rusteloosheid
• bloed in braaksel.

Als patiënten deze symptomen tijdens de kritieke fase manifesteren, is nauwlettende observatie gedurende de volgende 24-48 uur van essentieel belang, zodat de juiste medische zorg kan worden verleend, om complicaties en risico op overlijden te voorkomen.

Diagnostiek

Voor de diagnose van DENV-infectie kunnen verschillende methoden worden gebruikt. Deze omvatten virologische tests (die rechtstreeks elementen van het virus opsporen) en serologische tests, die van mensen afkomstige immuuncomponenten opsporen die worden geproduceerd als reactie op het virus). Afhankelijk van het tijdstip waarop de patiënt zich aandient, kan de toepassing van verschillende diagnostische methoden meer of minder geschikt zijn. Patiëntenmonsters die in de eerste week van de ziekte worden afgenomen, moeten zowel met serologische als met virologische methoden (RT-PCR) worden getest.

Virologische methoden

Het virus kan in de eerste dagen van de infectie uit het bloed worden geïsoleerd. Er zijn verschillende reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR)-methoden beschikbaar. In het algemeen zijn RT-PCR-tests gevoelig, maar zij vereisen gespecialiseerde apparatuur en technische opleiding voor het personeel dat de test uitvoert, zodat zij niet altijd in alle medische instellingen beschikbaar zijn. RT-PCR-producten van klinische monsters kunnen ook worden gebruikt voor genotypering van het virus, waardoor vergelijkingen met virusmonsters uit verschillende geografische bronnen mogelijk worden.

Het virus kan ook worden opgespoord door te testen op een door het virus geproduceerd eiwit, NS1 genaamd. Hiervoor zijn commercieel geproduceerde snellediagnosetests beschikbaar, omdat het slechts ~20 minuten duurt om het resultaat te bepalen, en de test geen gespecialiseerde laboratoriumtechnieken of -apparatuur vereist.

Serologische methoden

Serologische methoden, zoals enzyme-linked immunosorbent assays (ELISA), kunnen de aanwezigheid van een recente of vroegere infectie bevestigen, met de opsporing van IgM- en IgG-antistoffen tegen dengue. IgM-antilichamen zijn ~1 week na infectie aantoonbaar en zijn het hoogst 2 tot 4 weken na het begin van de ziekte. Zij blijven aantoonbaar gedurende ongeveer 3 maanden. De aanwezigheid van IgM is een indicatie van een recente DENV-infectie. Het duurt langer om IgG-antilichaamniveaus te ontwikkelen dan IgM, maar IgG blijven jarenlang in het lichaam aanwezig. De aanwezigheid van IgG wijst op een eerdere infectie.

Behandeling

Er is geen specifieke behandeling voor denguekoorts.

Koortsverlagers en pijnstillers kunnen worden ingenomen om de symptomen van spierpijn en koorts onder controle te houden.

• De beste opties om deze symptomen te behandelen zijn acetaminofen of paracetamol.
• NSAID’s (niet-steroïdale ontstekingsremmers), zoals ibuprofen en aspirine, moeten worden vermeden. Deze ontstekingsremmers werken bloedverdunnend en bij een ziekte met kans op bloedingen kunnen bloedverdunners de prognose verergeren.

Bij ernstige dengue kan medische zorg door artsen en verpleegkundigen die ervaring hebben met de gevolgen en het verloop van de ziekte levens redden – het sterftecijfer daalt van meer dan 20% naar minder dan 1%. Het op peil houden van het lichaamsvochtvolume van de patiënt is van cruciaal belang voor de verzorging van ernstige dengue. Patiënten met dengue moeten medisch advies inwinnen bij het optreden van waarschuwingssignalen.

Vaccinatie tegen dengue

Het eerste dengue-vaccin, Dengvaxia® (CYD-TDV), ontwikkeld door Sanofi Pasteur, werd in december 2015 gelicentieerd en is nu in ~20 landen goedgekeurd door regelgevende instanties. In november 2017 werden de resultaten vrijgegeven van een aanvullende analyse om retrospectief de serostatus op het moment van vaccinatie te bepalen. Uit de analyse bleek dat de subset van proefdeelnemers die werden afgeleid seronegatief te zijn op het moment van de eerste vaccinatie, een hoger risico hadden op ernstigere dengue en ziekenhuisopnames als gevolg van dengue in vergelijking met niet-gevaccineerde deelnemers. Als zodanig is het gebruik van het vaccin gericht op personen die in endemische gebieden wonen, in de leeftijd van 9-45 jaar, en die ten minste één gedocumenteerde infectie met het denguevirus eerder hebben doorgemaakt.

HO-standpunt over het CYD-TDV-vaccin

Zoals beschreven in de WHO position paper over het Dengvaxia-vaccin (september 2018) is in klinische studies aangetoond dat het levend verzwakte dengue-vaccin CYD-TDV werkzaam en veilig is bij personen die eerder een dengue-virusinfectie hebben doorgemaakt (seropositieve personen). Het vaccin brengt echter een verhoogd risico van ernstige dengue met zich mee bij degenen die na de vaccinatie hun eerste natuurlijke dengue-infectie oplopen (degenen die seronegatief waren op het moment van vaccinatie). Voor landen die vaccinatie overwegen als onderdeel van hun denguebestrijdingsprogramma, is screening vóór vaccinatie de aanbevolen strategie. Bij deze strategie worden alleen personen gevaccineerd die bewijs hebben van een vroegere dengue-infectie (op basis van een antistoftest of een gedocumenteerde, in het laboratorium bevestigde dengue-infectie in het verleden). Beslissingen over de uitvoering van een strategie van screening voorafgaand aan vaccinatie zullen een zorgvuldige beoordeling op landenniveau vereisen, met inbegrip van de overweging van de gevoeligheid en specificiteit van de beschikbare tests en van plaatselijke prioriteiten, dengue-epidemiologie, landspecifieke dengue-hospitalisatiecijfers, en de betaalbaarheid van zowel CYD-TDV als screeningtests.

Vaccinatie moet worden beschouwd als onderdeel van een geïntegreerde strategie ter preventie en bestrijding van dengue. Andere ziektepreventieve maatregelen, zoals een goed uitgevoerde en volgehouden vectorcontrole, moeten worden nageleefd. Personen, gevaccineerd of niet, moeten onmiddellijk medische hulp inroepen als zich dengue-achtige symptomen voordoen.

Preventie en bestrijding

Als u weet dat u dengue hebt, vermijd dan verdere muggenbeten gedurende de eerste week van ziekte. In die tijd kan het virus in het bloed circuleren en daardoor kunt u het virus overdragen op nieuwe, niet-geïnfecteerde muggen, die op hun beurt weer andere mensen kunnen besmetten.

De nabijheid van broedplaatsen van muggenvectoren bij menselijke bewoning is een belangrijke risicofactor voor dengue en voor andere ziekten die Aedes-muggen overbrengen. Op dit moment is de belangrijkste methode om de overdracht van het knokkelkoortsvirus te controleren of te voorkomen het bestrijden van de muggenvectoren. Dit wordt bereikt door:

• Voorkomen van het broeden van muggen:
• Voorkomen dat muggen toegang krijgen tot eilegplaatsen door milieubeheer en -aanpassing;
• Het op de juiste wijze verwijderen van vast afval en het verwijderen van kunstmatige, door de mens gemaakte habitats die water kunnen vasthouden;
• Het wekelijks afdekken, legen en schoonmaken van wateropslagvaten voor huishoudelijk gebruik;
• Het aanbrengen van geschikte insecticiden op wateropslagvaten buitenshuis;
• Persoonlijke bescherming tegen muggenbeten:
• Het gebruik van persoonlijke huishoudelijke beschermingsmaatregelen, zoals raamhorren, afweermiddelen, met insecticide behandelde materialen, spoelen en verstuivers. Deze maatregelen moeten overdag zowel binnenshuis als buitenshuis in acht worden genomen (bijv.: op het werk/school) omdat de primaire muggenvectoren de hele dag door bijten;
• Het dragen van kleding die de blootstelling van de huid aan muggen minimaliseert, wordt geadviseerd;
• Betrokkenheid van de gemeenschap:
• Educeren van de gemeenschap over de risico’s van door muggen overgebrachte ziekten;
• In gesprek gaan met de gemeenschap om participatie en mobilisatie voor duurzame vectorcontrole te verbeteren;
• Reactieve vectorcontrole:
• Noodmaatregelen voor vectorbeheersing, zoals het toepassen van insecticiden als ruimtespuit tijdens uitbraken, kunnen door gezondheidsautoriteiten worden gebruikt;
• Actief toezicht op muggen en virussen:
• Actieve monitoring en bewaking van de abundantie van vectoren en de soortensamenstelling moet worden uitgevoerd om de effectiviteit van bestrijdingsinterventies te bepalen;
• Prospectief monitoren van de prevalentie van virus in de muggenpopulatie, met actieve screening van sentinel muggencollecties;

Daarnaast wordt door vele groepen van internationale medewerkers onderzoek verricht naar nieuwe hulpmiddelen en innovatieve strategieën die zullen bijdragen aan de wereldwijde inspanningen om de overdracht van dengue en andere door muggen overgebrachte ziekten te onderbreken. De integratie van vector management benaderingen wordt aangemoedigd door de WHO om duurzame, effectieve lokaal aangepaste vector controle interventies te bereiken.

De reactie van de WHO

De reactie van de WHO op dengue is op de volgende manieren:

• ondersteunt landen bij de bevestiging van uitbraken via het samenwerkende netwerk van laboratoria;
• biedt landen technische ondersteuning en begeleiding bij de effectieve aanpak van dengue-uitbraken;
• ondersteunt landen bij het verbeteren van hun rapportagesystemen en het in kaart brengen van de werkelijke ziektelast;
• geeft scholing op het gebied van klinisch beheer, diagnose en vectorbeheersing op nationaal en regionaal niveau met een aantal van de centra waarmee het samenwerkt;
• formuleert op feiten gebaseerde strategieën en beleid;
• support countries in the development of dengue prevention and control strategies and adopting the Global Vector Control Response (2017-2030)
• reviews the development of new tools, including insecticide products and application technologies;
• verzamelt officiële gegevens over dengue en ernstige dengue uit meer dan 100 lidstaten; en
• publiceert richtsnoeren en handboeken voor surveillance, case management, diagnose, dengue-preventie en -bestrijding voor de lidstaten.

Geciteerde referenties

Waggoner, J.J., et al., Viremia and Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected Wi1. Waggoner, J.J., et al., Viremia and Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected With Zika Virus, Chikungunya Virus, and Dengue Virus. Klinische Infectieziekten, 2016. 63(12): p. 1584-1590.

Bhatt, S., et al., The global distribution and burden of dengue. Nature, 2013. 496(7446): p. 504-507.

Brady, O.J., et al., Refining the global spatial limits of dengue virus transmission by evidence-based consensus. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2012. 6(8): p. e1760.

Tjaden, N.B., et al., Extrinsic Incubation Period of Dengue: Knowledge, Backlog, and Applications of Temperature Dependence. Plos Neglected Tropical Diseases, 2013. 7(6): p. 5.

Siler, J.F., M.W. Hall, and A.P. Hitchens, Dengue: Its history, epidemiology, mechanism of transmission, etiology, clinical manifestations, immunity and prevention. 1926, Manila: Bureau of Science.

Watts, D.M., et al., Effect of Temperature on the vector efficiency of Aedes aegypti for Dengue 2 virus. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 1987. 36(1): p. 143-152.

Carrington, L.B., et al., Fluctuaties bij lage gemiddelde temperaturen versnellen de overdracht van denguevirus door Aedes aegypti. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2013. 7(4): p. e2190.

Lambrechts, L., et al., Impact van dagelijkse temperatuurschommelingen op de overdracht van het denguevirus door Aedes aegypti. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2011. 108(18):p. 7460-7465.

Anderson, J.R. and R. Rico-Hesse, Aedes aegypti vectorial capacity is determined by the infecting genotype of dengue virus. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2006. 75(5): p. 886-892.

Ye, Y.X.H., et al., Wolbachia Reduces the Transmission Potential of Dengue-Infected Aedes aegypti. PLOS Neglected Tropical Diseases, 2015. 9(6): p. e0003894.

Duong, V., et al., Asymptomatische mensen dragen dengue virus over aan muggen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 2015. 112(47): p. 14688-14693.

Nguyen, N.M., et al., Gastheer en virale kenmerken van menselijke dengue gevallen vormen de populatie van geïnfecteerde en besmettelijke Aedes aegypti muggen. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America, 2013. 110(22): p. 9072-9077.

Gubler, D.J., et al., Viraemia in patients with natural acquired dengue infection. Bulletin van de Wereldgezondheidsorganisatie, 1981. 59: p. 623-630.

Basurko, C., et al., Estimating the Risk of Vertical Transmission of Dengue: A Prospective Study. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2018. 98(6): p. 1826-1832.

Mazarin, N., J.M. Rosenthal, and J. Devenge, Mother infant dengue transmission during the 2009-2010 dengue epidemic: Observatie van vier gevallen. Archives De Pediatrie, 20141. Waggoner, J.J., et al., Viremiaand Clinical Presentation in Nicaraguan Patients Infected With Zika Virus, Chikungunya Virus, and Dengue Virus. Klinische Infectieziekten, 2016. 63(12): p. 1584-1590.

Sinhabahu,V.P., R. Sathananthan, and G.N. Malavige, Perinataltransmissie van dengue: een case report. BMC Research Notes, 2014. 7(795).

Basurko,C., et al., Maternal and foetalconsequences of dengue fever during pregnancy. European Journal ofObstetrics & Gynaecology and Reproductive Biology, 2009. 147(1): p. 29-32.

Pouliot,S.H., et al., Maternal Dengue andPregnancy Outcomes A Systematic Review. Obstetrical & GynecologicalSurvey, 2010. 65(2): p. 107-118.

Trpis,M., et al., DIEL PERIODICITY IN LANDINGOF AEDES-AEGYPTI ON MAN. Bulletin van de Wereldgezondheidsorganisatie, 1973. 48(5): p. 623-629.

Scott,T.W., et al., Longitudinal studies ofAedes aegypti (Diptera: Culicidae) in Thailand and Puerto Rico: Frequentie van bloedtransfusie. Tijdschrift voor Medische Entomologie, 2000. 37(1): p. 89-101.

Medlock,J.M., et al., Analysis of the potential for survival and seasonal activity of Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) in the United Kingdom. Journal of Vector Ecology, 2006. 31(2): p. 292-304.

Romi,R., F. Severini, and L. Toma, Cold acclimationand overwintering of female Aedes albopictus in Roma. Journal of theAmerican Mosquito Control Association, 2006. 22(1): p. 149-151.

Paupy,C., et al., Comparative role of Aedesalbopictus and Aedes aegypti in the emergence of dengue and chikungunya inCentral Africa. Vector-Borne and Zoonotic Diseases, 2010. 10(3): p. 259-266.

Metselaar,D., et al., AN OUTBREAK OF TYPE-2 DENGUEFEVER IN THE SEYCHELLES, PROBABLY TRANSMITTED BY AEDES-ALBOPICTUS (SKUSE).Bulletin of the World Health Organization, 1980. 58(6): p. 937-943.

WorldHealth, O., Dengue: Guidelines for Diagnosis, Treatment, Prevention and Control. Dengue: Guidelines forDiagnosis, Treatment, Prevention and Control. 2009, Genève: Wereldgezondheidsorganisatie. 1-147.