Heading

CELLEN EN MEDULLIAIR THYROID CARCINOMA

C-cellen, de tweede belangrijke endocriene celpopulatie van de schildklier, zijn de primaire plaatsen van synthese en opslag van calcitonine. Deze cellen synthetiseren ook een verscheidenheid van andere regulerende producten, waaronder somatostatine en gastrine-releasing peptide en amines.156,157 Zij kunnen worden onderscheiden van de folliculaire cellen op basis van hun gehalte aan calcitonine en de aanwezigheid van generieke NE-markers, waaronder chromogranine A en synaptofysine.

C-cellen in normale klieren hebben een exclusieve intrafolliculaire topografie en zijn geconcentreerd op de kruispunten van het bovenste en middelste derde deel van de lobben (Fig. 10.19).156 Bij patiënten met meervoudige endocriene neoplasie, type 2 (MEN2), is C-cel hyperplasie erkend als de voorloper van medullair schildkliercarcinoom. Gedetailleerde immunohistochemische studies hebben aangetoond dat C-cel hyperplasie gekarakteriseerd wordt door verhoogde aantallen C-cellen binnen de follikels in dezelfde regio’s van de klier waar C-cellen normaal overheersen (Fig. 10.20). Deze relaties worden gehandhaafd in gebieden van meer gevorderde C-cel hyperplasie, waar C-cellen vaak het folliculaire epitheel volledig omcirkelen en centraal verdringen. Nodulaire hyperplasie wordt gekenmerkt door de volledige obliteratie van de folliculaire ruimte door prolifererende C-cellen. De vroegste fasen van medullair carcinoom worden gekenmerkt door invasie van C-cellen door het folliculaire basementmembraan. Naast het voorkomen bij patiënten met MEN2, kan C-cel hyperplasie voorkomen bij patiënten met hypercalciëmie of hypergastrinemie en rond folliculaire of papillaire neoplasma’s. Deze vormen van C-cel hyperplasie worden secundaire of fysiologische hyperplasie genoemd, in tegenstelling tot de hyperplasie die voorkomt bij patiënten met MEN2 (primaire of “neoplastische” hyperplasie).158

Medullaire schildkliercarcinomen zijn in meer dan 95% van de gevallen positief voor calcitonine (Fig. 10.21 en 10.22).157,159,160 In zeldzame gevallen die negatief zijn voor calcitonine peptide, kan calcitonine mRNA worden aangetoond door in situ hybridisatie.161 In zeldzame gevallen kunnen in de schildklier op havercelcarcinomen gelijkende kleincellige carcinomen voorkomen die negatief zijn voor calcitoninepeptide en het overeenkomstige mRNA.162 Verschillende studies hebben gesuggereerd dat het patroon van calcitoninekleuring in deze tumoren een prognostische betekenis kan hebben en dat tumoren met lage calcitonineniveaus zich agressiever kunnen gedragen. Franc en collega’s163 hebben in univariate analyses aangetoond dat patiënten met tumoren die minder dan 50% calcitonine immunoreactieve cellen bevatten een minder gunstig overlevingspatroon hadden dan patiënten met tumoren die meer dan 50% immunoreactieve cellen bevatten. Naast calcitonine bevatten normale en neoplastische C-cellen het calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP).164 CGRP is het resultaat van alternate splicing van het primaire transcript van het calcitonine-gen. De normale schildklier brengt voornamelijk calcitonine tot expressie, terwijl CGRP voornamelijk wordt aangetroffen in het centrale en perifere zenuwstelsel. In medullaire carcinomen worden calcitonine en CGRP op concordante wijze geproduceerd.164

Er zijn diverse andere peptiden aangetoond met immunohistochemie, en hun aanwezigheid is bevestigd door correlatieve radio-immunoassays van tumor extracten. Somatostatine en gastrine-releasing peptide worden vaak aangetroffen in medullaire schildkliercarcinomen.165,166 Scopsi en collega’s165 gebruikten antisera opgewekt tegen vier verschillende regio’s van het prosomatostatine molecuul en toonden positieve kleuring aan in 100% (33 van 33) van de gevallen. De meeste, maar niet alle, somatostatine-positieve cellen waren ook positief voor calcitonine. Somatostatine-immunoreactieve cellen zijn over het algemeen alleen of in kleine groepen aanwezig en maken minder dan 5% uit van de totale tumorcelpopulatie. De somatostatine-positieve cellen hebben een dendritische vorm met vertakkende celprocessen die zich uitstrekken tussen aangrenzende tumorcellen. Gastrine-releasing peptide is aanwezig in ongeveer 30% van de medullaire carcinomen.166 Andere peptideproducten die in deze tumoren aanwezig zijn, zijn ACTH en pro-opio melanocortine peptiden, neurotensine, substance P, en vasoactieve intestinale peptide (VIP).159 De alpha keten van hCG is aangetoond in 46% (17 van 37) van de gevallen.167

Zowel catecholamines als serotonine zijn aanwezig in medullaire schildkliercarcinomen. Uribe en coworkers160 toonden serotonine-immunoreactiviteit aan in 70% (14 van 20) van de gevallen. Serotonine-immunoreactiviteit in deze tumoren is over het algemeen aanwezig in cellen met een dendritische morfologie, vergelijkbaar met die van de somatostatine-positieve cellen.

Medullaire schildkliercarcinomen zijn typisch positief voor TTF-1, hoewel de kleuringintensiteit vaak minder is dan die in folliculaire cellen.93 TGB kan in deze tumoren voorkomen als ingesloten follikels, afzonderlijke folliculaire cellen, of extracellulaire afzettingen (Fig. 10.23). Dit fenomeen treedt het meest waarschijnlijk op bij de overgang van de tumor en het aangrenzende schildklierparenchym of langs vasculaire septa. In één serie was TGB-immunoreactiviteit aanwezig in ongeveer 60% van de primaire schildkliertumoren, maar in geen enkel geval van metastatisch medullair schildkliercarcinoom.168 Er zijn ook echte gemengde tumoren met C-cel en folliculaire kenmerken gerapporteerd. Deze tumoren bestaan uit cellen die calcitonine of andere peptiden en TGB bevatten (Fig. 10.24).169,170 Het bestaan van dergelijke tumoren kan de zeldzame gevallen van medullair schildkliercarcinoom verklaren die het vermogen hebben om radioactief jodium op te nemen.

De voorgestelde oorsprong van tumoren met gemengde medullaire en folliculaire kenmerken is controversieel geweest. Volante en collega’s171 hebben een oorsprong van twee verschillende progenitors voorgesteld. Volgens hun hypothese leidt neoplastische transformatie van C-cellen tot de ontwikkeling van medullair schildkliercarcinoom met ingesloten normale follikels. Stimulatie van de ingesloten folliculaire cellen leidt tot hyperplasie en uiteindelijk tot folliculaire (of papillaire) neoplasie (gijzelhypothese). Neoplastische C cellen en folliculaire cellen zouden de capaciteit hebben om te metastaseren en zouden de aanwezigheid van beide componenten op afgelegen plaatsen kunnen verklaren.

Medullaire carcinomen zijn typisch positief voor de hele batterij van generieke NE markers inclusief NSE, de chromogranine proteïnen, synaptophysine, en histaminase (Fig. 10.21).156,159 Omdat NSE ook tot expressie komt in een verscheidenheid van niet-C-cel neoplasmen, mag het nooit worden gebruikt als de enige marker om medullaire carcinomen te onderscheiden van andere schildkliertumortypen. Naast chromogranine A komen in medullaire carcinomen ook chromogranine B en secretogranine II consistent tot expressie.172 Het calciumbindende eiwit calbindine-D28K, dat ook als een algemene NE-marker wordt beschouwd, is in 95% (18 van 19) van de medullaire carcinomen gevonden.173

Polysiaalzuur van NCAM komt consistent tot expressie in medullaire carcinomen. Komminoth en coworkers51 toonden aan dat 100% (33 van 33) van de medullaire carcinomen positief waren, terwijl andere typen schildkliertumoren consequent negatief waren. Sterke polySia-immunoreactiviteit kwam voor in alle gevallen van primaire C-celhyperplasie, terwijl normale C-cellen en C-cellen in gevallen van secundaire C-celhyperplasie in de meeste gevallen negatief waren.

Bcl-2-immunoreactiviteit is aanwezig in 79% (26 van 33) van de gevallen van medullair carcinoom.174 In de studie gerapporteerd door Viale en medewerkers,151 correleerde gebrek aan bcl-2-immunoreactiviteit significant met kortere overleving (p = .0001). In multivariate analyses was het ontbreken van bcl-2 een onafhankelijke voorspeller van een slechte prognose. Viale en collega’s174 toonden ook aan dat p53 immunoreactiviteit aanwezig was in 12% (4 van 33) van de medullaire carcinomen. Holm en Nesland rapporteerden p53 immunoreactiviteit in 13% (6 van 46) van de medullaire carcinomen.111

CEA zoals gedetecteerd door zowel monoklonale antilichamen als polyklonale antisera is aanwezig in de overgrote meerderheid van de medullaire carcinomen.175 Monoklonale antilichamen die specifiek zijn voor CEA reageren met ongeveer 75% van de gevallen van medullair carcinoom, maar niet met andere tumortypen.176 Antilichamen die reageren met epitopen die aanwezig zijn op CEA en de niet-specifieke kruisreagerende antigenen reageren met bijna 90% van de medullaire carcinomen, maar geven ook positieve reacties met andere tumortypen van de schildklier. Verscheidene groepen hebben aangetoond dat sommige medullaire schildkliercarcinomen hun vermogen om calcitonine te synthetiseren en af te scheiden kunnen verliezen, terwijl ze hun capaciteit om CEA te produceren behouden, en dat dergelijke tumoren een agressief verloop kunnen hebben.177 Franc en collega’s163 toonden aan dat patiënten met medullaire carcinomen met meer dan 50% CEA-positieve cellen en minder dan 50% calcitonine-positieve cellen een slechtere prognose hadden in vergelijking met andere groepen.