PulmCrit - Mythbusting 40 mg enoxaparine per dag voor DVT-profylaxe bij kritieke ziekte

De basisprincipes zijn vaak niet spannend, maar het is belangrijk om ze goed te begrijpen. DVT-profylaxe is hier een goed voorbeeld van. De meeste ernstig zieke patiënten krijgen op enig moment tijdens hun verblijf op de IC een DVT-profylaxe (alleen al in de Verenigde Staten gaat het om 5 miljoen patiënten per jaar). Dus zelfs kleine aanpassingen in de optimale behandeling voor DVT-profylaxe kunnen de resultaten voor tienduizenden patiënten verbeteren.

Enoxaparine 40 mg per dag werd populair voor DVT profylaxe op basis van multi-center RCT’s die gelijkwaardigheid of superioriteit aantoonden ten opzichte van subcutane ongefractioneerde heparine bij patiënten die niet ernstig ziek waren.1,2 Helaas is het onderzoek op dat punt grotendeels tot stilstand gekomen. Er was weinig animo voor een grote RCT die verschillende dosissen enoxaparine bij kritisch zieke patiënten zou vergelijken (een studie die eerder duur zou zijn dan flitsend). Dus werd 40 mg enoxaparine per dag de standaardbehandeling in vele medische ICU’s. De beschikbare gegevens wijzen er echter op dat dit een slechte strategie is.

Waarom 40 mg enoxaparine per dag geen goede doseringsstrategie is

Probleem 1) Vaste dosering van enoxaparine negeert variatie in gewicht.

Het is bekend dat de medicijnspiegels van enoxaparine omgekeerd evenredig variëren met het totale lichaamsgewicht van de patiënt. Voor therapeutische antistolling wordt enoxaparine dus gedoseerd op basis van het gewicht (bijv. 1 mg/kg lichaamsgewicht tweemaal daags). Dit is farmacologie 101. Het heeft dus geen zin dezelfde dosis van 40 mg toe te dienen aan een patiënt van 55 kg en aan een patiënt van 110 kg.

Retrospectieve studies hebben aangetoond dat een hoger gewicht een voorspeller is van subtherapeutische enoxaparinespiegels, die verder correleren met het optreden van DVT. Een verhoogd risico op suboptimale dosering kan zelfs optreden bij patiënten met een gewicht dat slechts iets boven het gemiddelde ligt (bijv. ~90 kg).3

De optimale dosis bij morbide obesitas blijft controversieel. Vooral bij chirurgische IC-patiënten lijkt er een zekere convergentie te zijn naar het gebruik van een op het gewicht gebaseerde dosis van 0,5 mg/kg enoxaparine tweemaal daags (meer hierover hieronder). Dit impliceert dat 40 mg enoxaparine eenmaal daags volstrekt onvoldoende is voor de meeste patiënten met een bovengemiddeld gewicht.

Probleem #2) 40 mg enoxaparine zal er vaak niet in slagen therapeutische piekspiegels te bereiken, zelfs niet bij patiënten met een gemiddeld gewicht.

De werkzaamheid van profylactische enoxaparine wordt geschat door een piek anti-Xa-spiegel te meten vier uur na een dosis. De streefwaarde voor profylaxe wordt momenteel geacht ~0,2-0,5 IE/ml te zijn, hoewel er onenigheid bestaat over de exacte waarde.

Kritiek zieke patiënten kunnen om verschillende redenen minder gevoelig zijn voor enoxaparine:

Systemische ontsteking en weefseloedeem kunnen het verdelingsvolume vergroten.
Verlaagde niveaus van anti-trombine III worden vaak gezien (enoxaparine werkt indirect via versterking van anti-trombine III activiteit, dus anti-trombine III deficiëntie veroorzaakt enoxaparine resistentie).
Geschokte patiënten kunnen een verminderde absorptie hebben via een subcutane route.
Een toename van acute-fase reactieve eiwitten kan enoxaparine binden, waardoor de effectieve dosis afneemt.4

Zo toonden Priglinger et al aan dat 40 mg enoxaparine aanzienlijk hogere waarden bereikte bij patiënten op de afdeling dan bij ICU-patiënten:5

gepubliceerde series laten een schokkende hoeveelheid meningsverschillen zien over de werkzaamheid van enoxaparine bij ernstig zieke patiënten (zelfs als patiënten met morbide obesitas buiten beschouwing worden gelaten). De meeste studies tonen aan dat 40 mg enoxaparine gewoonlijk slechts sub-therapeutische piek anti-Xa niveaus bereikt.6-9 Andere studies tonen aan dat 40 mg enoxaparine routinematig adequate piek niveaus bereikt.10,11 Het verschil tussen deze studies is waarschijnlijk te wijten aan verschillende populaties van patiënten met variërende ernst van de ziekte (bv, series van patiënten met lage anti-Xa-spiegels hebben vaak ook ziekere patiënten met lagere anti-trombine III-spiegels).4,6 Hoe dan ook, één ding is duidelijk: het is niet eerlijk om aan te nemen dat 40 mg enoxaparine een therapeutische piekwaarde van anti-Xa zal bereiken bij een ernstig zieke patiënt.

Probleem #3) 40 mg enoxaparine per dag zal gewoonlijk onmeetbaar lage dalspiegels opleveren.

Enoxaparine heeft een halfwaardetijd van ongeveer 4,5 uur. Bijgevolg wordt enoxaparine gewoonlijk tweemaal daags voorgeschreven voor therapeutische antistolling (d.w.z. het bekende regime van 1 mg/kg sq. tweemaal daags).

Eenmaal daags enoxaparine toedienen voor profylaxe zal bij patiënten vaak leiden tot ondetecteerbaar lage trogspiegels (bovenstaande figuur, linkerbovenpaneel).12-14 Dit hoeft niet te verbazen – 24 uur is meer dan vijf halfwaardetijden van enoxaparine, ruim voldoende tijd voor het geneesmiddel om af te slijten. Ondetecteerbare dalspiegels komen het meest voor bij patiënten met een normale of verhoogde nierfunctie.10

Het spreekt voor zich dat de patiënt de helft van de tijd anticoaguleren geen fantastische strategie is voor DVT-profylaxe. Verschillende studies hebben inderdaad lage dalspiegels gecorreleerd met een hogere incidentie van DVT.15-17 Uit één before/after-onderzoek bleek dat het implementeren van een protocol voor dosisaanpassing op basis van een dalspiegel van 0,1-0,2 anti-Xa-eenheden/ml gecorreleerd was met een daling van het aantal veneuze trombo-embolieen.18

Er is geen onweerlegbaar bewijs dat dalspiegels ertoe doen. Het bewijs van de hoogste kwaliteit is wellicht de vergelijking van 40 mg enoxaparine per dag versus 2,5 mg fondaparinux per dag voor DVT-profylaxe na orthopedische chirurgie. Twee multicenter RCT’s tonen aan dat fondaparinux aanzienlijk beter werkt dan enoxaparine.19,20 Waarom? Beide geneesmiddelen lijken sterk op elkaar (beide zijn oligosacchariden die de functie van antitrombine-III op factor Xa versterken). Het grote verschil is dat fondaparinux een veel langere halfwaardetijd heeft dan enoxaparine (~20 uur voor fondaparinux tegenover ~4,5 uur voor enoxaparine). Dus fondaparinux biedt DVT-profylaxe de klok rond, terwijl enoxaparin slechts part-time werkt.

Dus, hoe nu verder?

Ongelukkigerwijs is er nog steeds een gebrek aan bewijs op RCT-niveau met betrekking tot de optimale dosis enoxaparine bij kritisch zieke patiënten. Een synthese van de beschikbare gegevens kan het volgende suggereren:

Mogelijke oplossing #1) Overweeg een initiële enoxaparineregime van ruwweg 0.5 mg/kg sq. tweemaal daags

Er lijkt enige convergentie te zijn in de recente literatuur dat tweemaal daags, op gewicht gebaseerd enoxaparin waarschijnlijk de beste benadering is. Studies variëren enigszins wat betreft de exacte dosering. De meeste gebruiken tweemaal daags 0,5 mg/kg sq.3,21-25 Eén suggereerde tweemaal daags 0,4 mg/kg en een andere gebruikte tweemaal daags 0,6 mg/kg.26,27 Andere studies hebben een gelijkaardige benadering gebruikt van tweemaal daags enoxaparine op basis van het gewicht, waarbij verschillende doseringsniveaus worden gebruikt, gedefinieerd door het lichaamsgewicht of de lichaamsmassa-index.28,29

Het doseren van enoxaparine op basis van het gewicht is eenvoudigweg farmacologisch zinvol. De dosering op basis van het gewicht werd eerst ontwikkeld voor patiënten met morbide obesitas, omdat het gebruik van een vaste dosis voor deze patiënten het duidelijkst belachelijk is. Het optimaliseren van de dosis op basis van het gewicht is echter ook zinvol voor patiënten met een lager gewicht.

Tweemaal daags 0,5 mg/kg enoxaparine toedienen lijkt op het eerste gezicht een hoge dosis, maar dit is eigenlijk heel zinvol. Vergeleken met therapeutische antistolling is dit in wezen een 50% dosisvermindering om een 50% lager therapeutisch doel te bereiken (tabel hieronder). Simpel rekensommetje.

Tweemaal daags doseren van enoxaparine is waarschijnlijk de enige manier om op betrouwbare wijze adequate dalspiegels te bereiken. Studies die de dalspiegels hebben gemeten en zich hierop hebben gericht, konden alleen dalspiegels bereiken met een tweemaal daags doseringsschema.6,18 In de dagelijkse klinische praktijk is het meten van dalspiegels waarschijnlijk niet haalbaar. Een strategie van tweemaal daagse enoxaparine met adequate piekspiegels zal echter waarschijnlijk ook adequate dalspiegels bereiken.

Mogelijke oplossing #2) Frequentere controle van de piekspiegels van anti-Xa

Wij gaan ervan uit dat bij patiënten die een heparine-infuus krijgen, de anti-Xa-spiegel frequent wordt gecontroleerd, terwijl bij patiënten die met enoxaparine worden behandeld, geen controle plaatsvindt. Dit paradigma moet wellicht worden herzien. Talrijke studies bij ernstig zieke patiënten hebben aangetoond dat zelfs met op het gewicht gebaseerde enoxaparine-protocollen de piek Xa-spiegel vaak suboptimaal is en een individuele dosisaanpassing vereist.

Dit bewijs suggereert dat we zouden kunnen overwegen om de anti-Xa-spiegel vaker te controleren. We controleren vaak een groot aantal laboratoriumonderzoeken die vrijwel nooit van invloed zijn op de behandeling (bijv. leverfunctietests). In vergelijking daarmee is het redelijk waarschijnlijk dat de controle van een anti-Xa-spiegel een directe invloed heeft op het beheer van de patiënt. De laboratoriumtest kost ongeveer 40,18 dollar, wat minimaal is vergeleken met de kosten van een iatrogene DVT of PE (verscheidene duizenden dollars). Het is niet precies duidelijk bij welke patiënten de anti-Xa niveaus moeten worden gecontroleerd, maar dit zou nuttiger kunnen zijn bij patiënten met extremere variaties in gewicht, nierdisfunctie, of zeer ernstige ziekte.

DVT-profylaxe bij ernstig zieke COVID-19-patiënten

De optimale dosering van antistolling bij ernstig zieke patiënten met COVID-19 is omstreden. Als besloten wordt om profylactische dosering te gebruiken, beveelt een recent gepubliceerde richtlijn van deskundigen aan om hogere dan de traditionele doses te gebruiken:30

De aanbeveling om 0.5 mg/kg enoxaparine tweemaal daags in deze richtlijn is volledig in overeenstemming met het grotere bewijsmateriaal betreffende ernstig zieke patiënten. Dit zou dus niet echt een “verhoogde dosis” enoxaparine kunnen zijn – het zou eenvoudigweg de juiste dosis voor ernstig zieke patiënten kunnen zijn.

Beperkingen van dit bericht

Dit bericht is niet bedoeld om harde aanbevelingen te doen, maar eerder om de discussie aan te zwengelen. Enkele beperkingen verdienen de aandacht.

In de eerste plaats berust dit artikel op farmacokinetische studies die zijn gebaseerd op het vaststellen van specifieke anti-Xa-niveaus. Dit heeft echter talrijke beperkingen. Er bestaat geen eensgezindheid over wat precies de streefwaarden voor anti-Xa moeten zijn voor DVT-profylaxe. Bijgevolg is er geen garantie dat het bereiken van specifieke anti-Xa niveaus zich vertaalt in klinisch voordeel. Idealiter zouden RCT’s moeten worden uitgevoerd om het klinische nut van het bereiken van specifieke anti-Xa doelen te valideren (maar helaas ontbreken dergelijke RCT’s, ondanks decennia van onzekerheid, en het is onwaarschijnlijk dat ze op korte termijn werkelijkheid zullen worden).

Tweede, studies die het gebruik van 0,5 mg/kg enoxaparine BID valideren werden uitgevoerd in chirurgische en trauma ICU’s, in plaats van medische ICU’s. Deze dosis is niet gevalideerd bij patiënten op de intensive care voor medisch gebruik. Medische patiënten ondergaan echter over het algemeen minder hemostatische uitdagingen (d.w.z. minder operaties), zodat men zou kunnen veronderstellen dat dit regime veiliger zou kunnen zijn bij medische patiënten.

Ten derde richt deze discussie zich op patiënten met een normaal gewicht of obesitas. Er is veel minder informatie beschikbaar over patiënten met ondergewicht (een veel minder voorkomend scenario in de Verenigde Staten). In één onderzoek werd een lineaire correlatie gevonden tussen gewicht en anti-Xa-spiegel, wat suggereert dat dosering op basis van gewicht ook in deze situatie redelijk zou kunnen zijn (onderstaande figuur).31 Er zijn hier echter zeer weinig gegevens, dus voorzichtigheid en anti-Xa-monitoring zijn raadzaam.

Tot slot werden in al deze studies patiënten met nierdisfunctie uitgesloten (doorgaans gedefinieerd als GFR< 30 ml/min). Als zodanig is deze discussie niet van toepassing op patiënten met nierfalen.

Er is geen bewijs van niveau I met betrekking tot de optimale dosis enoxaparine voor DVT-profylaxe bij kritisch zieke patiënten. Kritieke ziekte verhoogt zowel het risico op veneuze trombo-embolische ziekte als de resistentie tegen enoxaparine, zodat deze patiënten een agressievere antistollingsstrategie nodig kunnen hebben.
De praktijk om patiënten dagelijks 40 mg enoxaparine te geven is meer gebaseerd op gemak dan op bewijs. Bijna elke studie die deze strategie bij kritisch zieke patiënten heeft geëvalueerd, heeft aanzienlijke problemen aan het licht gebracht.
Recente studies lijken te convergeren naar een strategie van tweemaal daags, op gewicht gebaseerde enoxaparine (~0,5 mg/kg lichaamsgewicht BID). Gezien de variabiliteit in farmacokinetiek tussen patiënten, kan therapeutische medicatiebewaking helpen om de dosis te optimaliseren (vooral bij patiënten met een ongewoon gewicht, nierdisfunctie of extreme ernst van de ziekte).
Het komt vaak voor dat IC-patiënten trombo-embolische ziekte ontwikkelen ondanks het feit dat ze DVT-profylaxe krijgen. In plaats van dat patiënten niet reageren op DVT-profylaxe, is het mogelijk dat we er niet in slagen hun dosis te optimaliseren.

Image credit: Foto door Martin Reisch op Unsplash

Laporte S, Liotier J, Bertoletti L, et al. Individual patient data meta-analysis of enoxaparin vs. unfractionated heparin for venous thromboembolism prevention in medical patients. J Thromb Haemost. 2011;9(3):464-472. doi:10.1111/j.1538-7836.2011.04182.x
Lechler E, Schramm W, Flosbach C. The venous thrombotic risk in non-surgical patients: epidemiological data and efficacy/safety profile of a low-molecular-weight heparin (enoxaparin). De Prime Studiegroep. Hemostase. 1996;26 Suppl 2:49-56. doi:10.1159/000217272
Chapman S, Irwin E, Reicks P, Beilman G. Niet-gewichtsgebaseerde enoxaparinedosering subtherapeutisch bij traumapatiënten. J Surg Res. 2016;201(1):181-187. doi:10.1016/j.jss.2015.10.028
Zenáhlíková Z, Kvasnicka J, Kudrnová Z, et al. FXa-inhibitie en stollingsveranderingen tijdens DVT-profylaxe door enoxaparine in de loop van een 15-daagse follow-up bij septische patiënten. Clin Appl Thromb Hemost. 2010;16(5):584-590. doi:10.1177/1076029609345686
Priglinger U, Delle K, Geppert A, et al. Prophylactic anticoagulation with enoxaparin: Is the subcutaneous route appropriate in the critically ill? Crit Care Med. 2003;31(5):1405-1409. doi:10.1097/01.CCM.0000059725.60509.A0

Robinson S, Zincuk A, Larsen U, et al. A comparative study of varying doses of enoxaparin for thromboprophylaxis in critically ill patients: a double-blinded, randomised controlled trial. Crit Care. 2013;17(2):R75. doi:10.1186/cc12684

Mayr A, Dünser M, Jochberger S, et al. Antifactor Xa activity in intensive care patients receiving thromboembolic prophylaxis with standard doses of enoxaparin. Thromb Res. 2002;105(3):201-204. doi:10.1016/s0049-3848(02)00028-2
Robinson S, Zincuk A, Strøm T, Larsen T, Rasmussen B, Toft P. Enoxaparin, effective dosage for intensive care patients: double-blinded, randomised clinical trial. Crit Care. 2010;14(2):R41. doi:10.1186/cc8924
Rutherford E, Schooler W, Sredzienski E, Abrams J, Skeete D. Optimale dosering van enoxaparine bij kritisch zieke trauma- en chirurgische patiënten. J Trauma. 2005;58(6):1167-1170. doi:10.1097/01.ta.0000172292.68687.44
Helviz Y, Dzigivker I, Raveh-Brawer D, Hersch M, Zevin S, Einav S. Anti-Factor Xa Activity of Prophylactic Enoxaparin Regimens in Critically Ill Patients. Isr Med Assoc J. 2016;18(2):108-113. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26979004
Vahtera A, Valkonen M, Huhtala H, Pettilä V, Kuitunen A. Plasma anti-FXa concentratie na continue intraveneuze infusie en subcutane dosering van enoxaparine voor tromboprofylaxe bij kritisch zieke patiënten. Een gerandomiseerde klinische studie. Thromb Res. 2017;158:71-75. doi:10.1016/j.thromres.2017.08.014
Lim S, Jeon K, Kim H, et al. Antifactor Xa levels in critically ill Korean patients receiving enoxaparin for thromboprophylaxis: a prospective observational study. J Korean Med Sci. 2013;28(3):466-471. doi:10.3346/jkms.2013.28.3.466
Gouya G, Palkovits S, Kapiotis S, et al. Bioactiviteit van enoxaparine bij ernstig zieke patiënten met normale nierfunctie. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(5):806-814. doi:10.1111/j.1365-2125.2012.04285.x
Rakhra S, Martin E, Fitzgerald M, Udy A. The ATLANTIC study: Anti-Xa level assessment in trauma intensive care. Injury. 2020;51(1):10-14. doi:10.1016/j.injury.2019.10.066
Malinoski D, Jafari F, Ewing T, et al. Standaard profylactische enoxaparinedosering leidt tot inadequate anti-Xa niveaus en verhoogde diepe veneuze trombosecijfers bij ernstig zieke trauma- en chirurgiepatiënten. J Trauma. 2010;68(4):874-880. doi:10.1097/TA.0b013e3181d32271
Levine M, Planes A, Hirsh J, Goodyear M, Vochelle N, Gent M. The relationship between anti-factor Xa level and clinical outcome in patients receiving enoxaparine low molecular weight heparin to prevent deep vein thrombosis after hip replacement. Thromb Haemost. 1989;62(3):940-944. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2556813
Dhillon N, Smith E, Gillette E, et al. Traumapatiënten met breuken van de onderste extremiteit en het bekken: Should anti-factor Xa trough level guide prophylactic enoxaparin dose? Int J Surg. 2018;51:128-132. doi:10.1016/j.ijsu.2018.01.023
Ko A, Harada M, Barmparas G, et al. Association Between Enoxaparin Dosage Adjusted by Anti-Factor Xa Trough Level and Clinically Evident Venous Thromboembolism After Trauma. JAMA Surg. 2016;151(11):1006-1013. doi:10.1001/jamasurg.2016.1662
Eriksson B, Bauer K, Lassen M, Turpie A, Steering Committee of the Pentasaccharide in Hip-Fracture Surgery Study. Fondaparinux vergeleken met enoxaparine voor de preventie van veneuze trombo-embolie na heupfractuurchirurgie. N Engl J Med. 2001;345(18):1298-1304. doi:10.1056/NEJMoa011100
Lassen M, Bauer K, Eriksson B, Turpie A, European Pentasaccharide Elective Surgery Study (EPHESUS) Steering Committee. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hip-replacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet. 2002;359(9319):1715-1720. doi:10.1016/S0140-6736(02)08652-X
Taylor A, Huang E, Waller J, White C, Robinson T. 1754. Critical Care Medicine. Published online January 2020:851. doi:10.1097/01.ccm.0000649312.79830.71
Stephenson M, Serra A, Neeper J, Caballero D, McNulty J. A randomized controlled trial of differing doses of postcesarean enoxaparin thromboprophylaxis in obese women. J Perinatol. 2016;36(2):95-99. doi:10.1038/jp.2015.130
Ludwig K, Simons H, Mone M, Barton R, Kimball E. Implementation of an enoxaparin protocol for venous thromboembolism prophylaxis in obese surgical intensive care unit patients. Ann Pharmacother. 2011;45(11):1356-1362. doi:10.1345/aph.1Q313
Kay AB, Majercik S, Sorensen J, et al. Weight-based enoxaparin dosing and deep vein thrombosis in hospitalized trauma patients: A double-blind, randomized, pilot study. Chirurgie. Published online July 2018:144-149. doi:10.1016/j.surg.2018.03.001
Bickford A, Majercik S, Bledsoe J, et al. Weight-based enoxaparin dosing for venous thromboembolism prophylaxis in the obese trauma patient. Am J Surg. 2013;206(6):847-851, discussion 851-2. doi:10.1016/j.amjsurg.2013.07.020
Bethea A, Samanta D, Deshaies D, Richmond B. Determination of Optimal Weight-Based Enoxaparin Dosing and Associated Clinical Factors for Achieving Therapeutic Anti-Xa Assays for Deep Venous Thrombosis Prophylaxis. J Am Coll Surg. 2019;229(3):295-304. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2019.03.018
Nunez J, Becher R, Rebo G, et al. Prospective Evaluation of Weight-Based Prophylactic Enoxaparin Dosing in Critically Ill Trauma Patients: Adequacy of AntiXa Levels Is Improved. Am Surg. 2015;81(6):605-609. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031274
Sebaaly J, Covert K. Enoxaparin Dosing at Extremes of Weight: Literature Review and Dosing Recommendations. Ann Pharmacother. 2018;52(9):898-909. doi:10.1177/1060028018768449
Berndtson A, Costantini T, Lane J, Box K, Coimbra R. If some is good, more is better: An enoxaparin dosing strategy to improve pharmacologic venous thromboembolism prophylaxis. J Trauma Acute Care Surg. 2016;81(6):1095-1100. doi:10.1097/TA.000000001142
Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Trombo-embolie en anticoagulantiatherapie tijdens de COVID-19 pandemie: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis. Published online May 21, 2020. doi:10.1007/s11239-020-02138-z
Rojas L, Aizman A, Ernst D, et al. Anti-Xa-activiteit na enoxaparin-profylaxe bij gehospitaliseerde patiënten die minder dan vijfenvijftig kilo wegen. Thromb Res. 2013;132(6):761-764. doi:10.1016/j.thromres.2013.10.005

Auteur
Recent Posts

Social Me

Josh is de bedenker van PulmCrit.org. Hij is universitair hoofddocent Longziekten en Kritische Zorgen aan de Universiteit van Vermont.