Gli inibitori della 5-alfa reduttasi finasteride e dutasteride sono agenti fondamentali, insieme al minoxidil, per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile. Entrambi gli inibitori sono approvati per l’iperplasia prostatica benigna, ma solo la finasteride è stata designata (dal 1997) per l’alopecia androgenetica maschile. La finasteride, un inibitore altamente selettivo della 5-alfa reduttasi di tipo 2, abbassa i livelli di 5-alfa-diidrotestosterone. La dutasteride, tuttavia, è un potente inibitore degli isoenzimi 5-alfa reduttasi tipo 1 e 2, e il suo effetto antiandrogenetico è superiore a quello della finasteride. Questi farmaci sono stati suggeriti anche per il trattamento di disturbi neuropsicologici (parkinsonismo e sindrome di Tourette) sulla base dell’attività antidopaminergica della finasteride in alcune regioni del cervello.1 Un recente studio clinico che ha confrontato una dose di 1 mg di finasteride con varie dosi di dutasteride e placebo ha dimostrato che la dutasteride al dosaggio di 0,5 mg/d è più efficace della dose di confronto della finasteride e naturalmente molto superiore al placebo, con un profilo di sicurezza simile.2
Questi farmaci sono stati tradizionalmente collegati a un rischio leggermente aumentato di effetti sessuali avversi.3 Anche se i sintomi sono generalmente minori e ben tollerati, alcuni anni fa è stata descritta una sindrome postfinasteride.4 Questa sindrome raggruppa effetti collaterali sessuali e non sessuali che sono comparsi dopo il trattamento con questo farmaco. Gli effetti sessuali hanno riguardato più spesso la diminuzione della libido, la disfunzione erettile e il disturbo dell’eiaculazione; la disfunzione erettile è stata riportata tra il 2% e il 7% dei pazienti in trattamento con finasteride.5 Alcuni autori hanno suggerito che questi stessi effetti avversi appaiono più spesso nei pazienti in trattamento con dutasteride,6 e che l’inibizione dell’attività dell’ossido nitrico sintasi potrebbe essere il meccanismo che spiega la disfunzione erettile.7
La nostra esperienza clinica suggerisce che questi effetti avversi sono reversibili, risolvendosi quando il farmaco viene sospeso, o che diventano meno pronunciati con l’uso a lungo termine del farmaco; tuttavia, alcuni hanno riferito che gli effetti possono essere irreversibili o persistenti in pazienti suscettibili e che possono anche portare a ideazione suicidaria.8,9 Queste differenze dalla nostra esperienza clinica possono essere dovute a distorsioni di selezione e all’assenza di placebo negli studi citati. Un altro studio ha recentemente dimostrato che i pazienti con alopecia androgenetica maschile mostrano segni di cambiamenti psicosociali dovuti a un’immagine corporea alterata legata alla calvizie, che potenzialmente influenzano i cambiamenti nel desiderio sessuale e nella funzione erettile in modi che non sono strettamente legati ai farmaci stessi.10 Si dice che gli effetti avversi siano più comuni nelle persone che hanno ricevuto informazioni errate su di essi, talvolta da parenti e amici, suggerendo che il meccanismo sottostante sia più psicologico che farmacologico. Questo fenomeno è stato chiamato effetto nocebo. Un’altra considerazione è che le ragioni più comuni per abbandonare la terapia con finasteride non hanno nulla a che fare con la presenza di effetti sessuali avversi, ma piuttosto con la mancata realizzazione dei risultati clinici che i pazienti si aspettavano.11 In ogni caso, studi ben progettati e adeguati programmi di farmacovigilanza potrebbero fornirci maggiori informazioni in futuro.
Gli uomini con alopecia androgenetica sono a maggior rischio di iperplasia prostatica benigna12 perché entrambe le condizioni condividono meccanismi patofisiologici. Un leggero aumento del rischio di cancro alla prostata è stato descritto anche per gli uomini con calvizie del vertice.13 È quindi particolarmente importante considerare la relazione della terapia con finasteride con questo cancro. Sebbene inizialmente si pensasse che questi farmaci offrissero un effetto chemioprotettivo contro il cancro, uno studio pubblicato nel 2013 ha dimostrato che mentre la finasteride riduce il rischio complessivo di cancro alla prostata di basso grado, tuttavia aumenta leggermente il rischio di cancro alla prostata di alto grado (3,5%) rispetto al placebo (3%).14 Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella sopravvivenza complessiva o nella sopravvivenza dopo la diagnosi di cancro. L’aumento del rischio associato all’alopecia androgenetica stessa e all’uso della finasteride giustifica lo screening pre-trattamento di questi pazienti, dato che una dose di finasteride di 1 mg riduce i livelli plasmatici di antigene prostatico specifico del 20%, specialmente in individui di età inferiore ai 26 anni.15
Anche se alcuni studi hanno suggerito un’associazione tra il cancro al seno negli uomini e l’uso di inibitori della 5-alfa reduttasi, 2 grandi studi caso-controllo non hanno recentemente riportato alcuna prova di tale rischio con una terapia a breve o lungo termine con entrambi i farmaci.16,17 Tuttavia, è stato dimostrato che la ginecomastia unilaterale negli uomini è una complicazione del trattamento con finasteride, anche se in molti casi si inverte quando il trattamento viene sospeso.18
Gli effetti cardiovascolari della terapia con inibitori della 5-alfa reduttasi sono stati discussi, ma le informazioni sono limitate dato che le variabili rilevanti non sono state analizzate nella maggior parte degli studi clinici. Gli studi iniziali hanno mostrato che il trattamento con una dose di 1 mg di finasteride era associato a una diminuzione del livello di emoglobina glicata e a un leggero aumento della resistenza all’insulina.19 È stato inoltre riportato che questi inibitori alterano le concentrazioni di cortisolo e sono associati a una maggiore resistenza all’insulina e all’iperglicemia in un modello animale.20 In uno studio sulle disfunzioni metaboliche in pazienti trattati con finasteride e dutasteride rispetto ai controlli, l’inibizione di entrambi gli enzimi della 5-alfa reduttasi da parte della dutasteride è stata associata a livelli di insulina periferica più elevati.21 Uno studio preclinico ha confermato questi dati: l’assenza dell’isoenzima 5-alfa reduttasi di tipo 1 nei ratti è stata collegata alla steatosi epatica, all’insulino-resistenza e all’alterazione dello stoccaggio del grasso.22 Pertanto, le implicazioni metaboliche del trattamento sarebbero maggiori con la dutasteride rispetto alla finasteride. Anche se sono necessari più studi clinici per confermare questi effetti nei pazienti trattati con inibitori della 5-alfa reduttasi, è importante fare uno screening per la sindrome metabolica e la resistenza all’insulina quando i candidati hanno più di 35 anni o hanno un grado di Ebling superiore a III, che potrebbe essere il caso di fino alla metà dei pazienti che valutiamo.23
Il metabolismo osseo alterato è un altro effetto avverso descritto recentemente. Uno studio caso-controllo ha mostrato che il rischio di osteoporosi è aumentato di un fattore di 1,52 nei pazienti che assumono finasteride per l’iperplasia prostatica benigna rispetto ai controlli.24 Inoltre, il rischio era dose-dipendente. L’associazione tra l’inibizione della 5-alfa reduttasi di tipo 1 e la perdita di densità ossea è stata dimostrata anche in un modello animale.25 Questi dati sono preliminari, tuttavia, e sono necessari ulteriori studi per analizzare questo rischio in modo più dettagliato prima di raccomandare studi sulla densità ossea per i pazienti che iniziano la terapia con finasteride per l’alopecia androgenetica.
Un aumento della prevalenza di sintomi di depressione e ansia non associati a disfunzione sessuale è stato riportato anche in pazienti che assumono finasteride, ma i sintomi si sono risolti con la sospensione del trattamento.26 Non abbiamo riscontrato questo tipo di effetti avversi nella nostra esperienza clinica, ma notiamo che livelli più bassi di alcuni ormoni steroidei potrebbero spiegare tali sintomi.
Gli inibitori della 5-alfa reduttasi, in particolare la finasteride, offrono un’opzione sicura ed efficace per il trattamento dell’alopecia androgenetica maschile secondo numerosi studi. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati segnalati rischi di effetti sessuali avversi, che sono potenzialmente irreversibili. Riteniamo quindi che dovrebbero essere studiati obiettivi terapeutici alternativi sicuri ed efficaci. I pazienti con alopecia androgenetica dovrebbero ricevere informazioni complete sui potenziali effetti avversi di questi farmaci in modo che possano prendere decisioni informate, soprattutto considerando che il problema per cui cercano il trattamento è puramente cosmetico. È stato anche suggerito di iniziare il trattamento con finasteride a una dose più bassa (0,5 mg) nei pazienti che sono preoccupati degli effetti avversi.27