DISCUSIÓN
Este estudio describe a 32 pacientes que presentaron una EPI inicial y anticuerpos anti-Jo-1 pero que no fueron diagnosticados como polimiositis o dermatomiositis en la evaluación inicial. Esta población de pacientes, que fueron remitidos a centros de atención terciaria por síntomas respiratorios y que recibieron tratamiento para la EPI según las recomendaciones internacionales, fue razonablemente homogénea, lo que permitió evaluar la evolución de la EPI y, en particular, la respuesta al tratamiento en condiciones estándar. Sin embargo, el estudio tiene algunas limitaciones. No se incluyeron en el estudio los pacientes cuya EPI se desarrolló antes de la posibilidad de detectar los anticuerpos anti-Jo-1, ni los pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 y miositis tratados antes de desarrollar la EPI. Sin embargo, no se excluyeron del estudio los pacientes con síntomas extrarespiratorios como miositis, artralgia, fenómeno de Raynaud o lesiones cutáneas.
En el síndrome antisintetasa, la afectación respiratoria se asocia con fiebre (87% de los casos), miositis (77-90%), artritis (50-94%) y fenómeno de Raynaud (62-93%).17 19 20 28 29 Aunque la EPI es una manifestación reconocida del síndrome antisintetasa, identificada en el 75-89% de los casos en los principales estudios,7 14 17 19-21 29 30 sigue estando mal definida. Los anticuerpos Jo-1 dirigidos contra la histidil-ARNt sintetasa representan alrededor del 80% de todos los casos del síndrome antisintetasa12 y no son específicos de un tejido o una enfermedad.16 31 32 Sin embargo, existe una fuerte relación entre los anticuerpos anti-Jo-1 y la EPI: el 75% de los pacientes con EPI y polimiositis/dermatomiositis en el estudio de Schnabel et al tenían anticuerpos anti-Jo-1.7
La EPI puede estar asociada a los anticuerpos anti-Jo-1 como única manifestación clínica. Recientemente se han descrito casos de EPI en pacientes con anticuerpos anti-Jo-1 sin miositis.22-24 Santy et al24 informaron de PNE en biopsias pulmonares con inflamación alveolar linfocítica CD8+ y anticuerpos anti-Jo-1 sin miositis en 3 pacientes y Friedman et al22 identificaron 10 pacientes con anticuerpos antisintetasa (anti-PL-12, Jo-1 y OJ) con EPI y sin miositis. Estos dos estudios ponen de relieve la posible asociación de los anticuerpos antisintetasa con la EPI, independientemente o como única manifestación del síndrome antisintetasa. La ausencia de miositis en estos casos,22 24 y en el 63% y el 44% de los pacientes en la presentación inicial y durante el seguimiento en nuestro estudio, requiere una mayor elucidación. En los casos de EPI aislada asociada a anticuerpos antisintetasa, no podemos excluir la posibilidad de una afectación muscular subclínica, como se ha descrito anteriormente.12 33 En algunos casos, la miositis puede haberse evitado o controlado lo suficientemente bien con los fármacos como para escapar a la detección. En ausencia de miositis clínica o electromiográfica aparente, no se realizó ninguna biopsia muscular. También fue difícil identificar la miositis durante el período de seguimiento cuando el tratamiento con corticosteroides también puede haber inducido una miopatía.
El estudio de Schmidt et al20 también confirma la diversidad de las manifestaciones clínicas asociadas a los anticuerpos anti-Jo-1. En 18 pacientes la presentación clínica fue artritis en 15 casos, miositis en 14 y EPI en 14. Sólo 4 pacientes tenían miositis al inicio de la enfermedad. Un sesgo puede resultar del hecho de que los pacientes con artralgias y EPI tenían más probabilidades de haber solicitado una evaluación serológica, incluidos los anticuerpos anti-Jo-1, que los pacientes que presentaban manifestaciones respiratorias aisladas. No obstante, en los centros que participaron en el estudio, el cribado de los pacientes para detectar trastornos sistémicos en los casos de EPI fue sistemático en la presentación inicial. En efecto, se observó que, en el momento del ingreso, al menos 9 pacientes (28%) presentaban EPI sin aumento de la CK, miositis, artralgias o trastornos cutáneos.
Dentro de la población estudiada, el 32% eran fumadores, una proporción similar al 30% observado en la población general francesa.34 Se identificó una exposición laboral en el 39% de nuestros pacientes y el 26% de nuestra población estaba empleada en el sector de la limpieza. No podemos excluir la posibilidad de que las señoras de la limpieza expuestas a agentes abrasivos hayan desarrollado una inflamación pulmonar, como se ha demostrado en modelos animales.35 Se ha demostrado que la exposición a sustancias tóxicas36 37 como la resina epoxi de polimerización en Japón21 o el sílice36 está asociada con la dermatomiositis y la debilidad muscular. Se necesitan más estudios para evaluar el impacto de los irritantes inhalados, en particular en los productos de limpieza, con el fin de identificar una posible relación causal entre esta ocupación y la EPI.
Nuestra población también presentó otras enfermedades del tejido conectivo y cánceres. Se han descrito síndromes de solapamiento en la miositis.12 28 38 39 Identificamos pacientes con artritis reumatoide y síndrome de Sjögren. Ninguno de nuestros pacientes tenía esclerosis sistémica. El síndrome de Sjögren se asocia comúnmente con anticuerpos anti-Jo-1, y los anticuerpos anti-SSa también se asocian con anti-Jo-1 sin síndrome de sicca.12 17 En nuestro estudio, los autoanticuerpos se asociaron con mayor probabilidad a la aparición gradual de la EPI. Durante el periodo de seguimiento se identificó cáncer en tres casos (pulmón, ovarios y linfoma no Hodgkin). El cáncer es más frecuente en los casos de dermatomiositis que en la población general, y es ligeramente más frecuente en los casos de polimiositis,12 40 pero no se ha demostrado ninguna asociación epidemiológica entre el síndrome antisintetasa y el cáncer.
Una característica particular de la EPI asociada a los anticuerpos anti-Jo-1 fue la alta frecuencia de inicio agudo con fiebre e insuficiencia respiratoria notificada en el 47% de nuestros pacientes al ingreso. La neumonitis intersticial aguda es una presentación poco frecuente de la EPI, descrita en la dermatomiositis.30 41 Clawsson et al informaron de una neumonitis intersticial aguda en tres casos en la presentación inicial y durante el curso del síndrome antisintetasa.42 La EPI que se presenta con dificultad respiratoria aguda y fiebre puede deberse a una infección (en particular de pneumocystis), a una neumonitis por hipersensibilidad (ambiental o iatrogénica), a una hemorragia alveolar y, en raras ocasiones, a una «fibrosis aguda» idiopática (descrita inicialmente por Hamman-Rich).10 43 En los casos de síndrome antisintetasa con EPI aguda, es necesario el tratamiento con una dosis elevada de corticosteroides (y otros fármacos inmunosupresores) para evitar una muerte rápida por insuficiencia respiratoria.42 44 Concluimos que deben buscarse los anticuerpos anti-Jo-1 y determinarse la CK en los casos de EPI de presentación aguda.
En el 80% de los pacientes de presentación aguda y en el 35% de los pacientes de inicio gradual, la TCAR mostró anomalías bilaterales de predominio subpleural, atenuación difusa en parches de vidrio deslustrado, consolidaciones basales y opacidades lineales irregulares basales, que posiblemente correspondan a la PNSI en algunos pacientes.2 25 45 46 En el estudio de Marguerie et al,29 se identificó «fibrosis pulmonar» en 15 de 19 pacientes con anibodia anti-Jo-1; 16 de los 19 pacientes tenían miositis. «Fibrosis» era el término utilizado para describir la EPI y en ese momento no se disponía de escáneres de TCAR. Estudios recientes han descrito la patología del pulmón en la miositis.1 2 8 10 42 47 La EPI en la polimiositis/dermatomiositis se identifica principalmente como PNSI.1 2 10 En la presentación aguda, también se han descrito DAD, fibrosis y EP.2 8 10 42 Sólo en raras ocasiones se ha descrito la EPU.2 8 10 45 En nuestra serie, las biopsias pulmonares en 5 de los 11 casos confirmaron la frecuencia de la PNSI. En los demás casos, sobre todo en los de presentación aguda, no se realizó ninguna biopsia pulmonar por razones éticas.
Se ha comprobado que el peor pronóstico de los pacientes con síndrome antisintetasa en comparación con los que padecen miositis sin autoanticuerpos está relacionado con la EPI.11 13 15 19 En la miositis, Arsura et al11 descubrieron que el 40-60% de los pacientes con miositis y EPI morían en un plazo de 5 años. Los datos sugieren que una combinación de prednisolona y ciclofosfamida puede mejorar el resultado en la alveolitis fibrosante criptogénica y la fibrosis pulmonar asociada a la enfermedad del tejido conectivo.48-50 El tratamiento de primera línea para la EPI con anticuerpos Jo-112 51 son los corticosteroides. En algunos casos se ha informado de que un pulso inicial de ciclofosfamida intravenosa2 7 52 o una combinación de un corticosteroide con azatioprina2 inducen la remisión. Santy et al demostraron que se obtenían mejores respuestas si los pacientes con EPI Jo-1-positiva eran tratados con una combinación de prednisona, azatioprina y ciclosporina.24 53 Nawata et al,54 Takizawa et al44 y Schnabel et al7 también sugirieron que la EPI era frecuentemente resistente a los corticosteroides en pacientes con dermatomiositis/polimiositis. Schnabel et al7 descubrieron que la progresión de la enfermedad se asociaba a un aumento de los niveles de CK en la evaluación inicial, lo que contrasta con los hallazgos de Nawata et al54 , que demostraron que los pacientes con niveles normales de CK tenían un peor pronóstico. En nuestro estudio no pudimos identificar una relación entre un mal resultado de la EPI y la presencia de miositis o un aumento de los niveles de CK. En los estudios de Nawata et al y Schnabel et al, los pacientes fueron diagnosticados de dermatomiositis o polimiositis antes de la EPI y no se centraron en los anticuerpos anti-Jo-1.7 54
Schnabel et al diferenciaron dos formas de EPI asociadas a la polimiositis/dermatomiositis: una con curso progresivo y otra con curso no progresivo.7 Sobre la base de una evaluación de 10 pacientes con EPI progresiva, concluyó que la actividad de la enfermedad debe evaluarse en función de la presencia de opacidades en vidrio esmerilado en la TCAR y de neutrófilos en el líquido de heces. En esos pacientes, un pulso intravenoso de ciclofosfamida en combinación con prednisolona parecía ser más eficaz que el corticosteroide solo.7 En nuestro estudio, el 87% de los pacientes del grupo A y el 53% de los pacientes del grupo G mostraron mejoras en la EPI a los 3 meses. La mayoría de los pacientes de los dos grupos fueron tratados sólo con corticosteroides. Algunos de los pacientes del grupo A sufrieron insuficiencia respiratoria al cabo de 1 año; la mayoría de esos pacientes habían sido tratados sólo con corticosteroides. Por lo tanto, la EPI, en particular con una presentación aguda, responde a los corticosteroides, pero las recaídas no se evitan completamente con el corticosteroide solo. En el grupo G, se observaron menos recaídas durante el primer año, pero la mayoría de los pacientes ya habían sido tratados con una combinación de corticosteroides e inmunosupresores. Al final del periodo de seguimiento, la EPI se mantenía estable en el 68% de los pacientes, sin diferencias entre los dos grupos. Sin embargo, para entonces, la mayoría de los pacientes habían sido tratados con una combinación de corticosteroides e inmunosupresores. El resultado fue malo en aproximadamente un tercio de los pacientes que sufrieron insuficiencia respiratoria grave. Al final del estudio, unos pocos pacientes permanecían estables sólo con corticosteroides.
En conclusión, la enfermedad pulmonar intersticial puede estar asociada a los anticuerpos anti-Jo-1 como única manifestación clínicamente aparente y se caracteriza por una alta frecuencia de aparición aguda asociada a insuficiencia respiratoria, fiebre y patrones específicos de tomografía computarizada. La respuesta inmediata a los corticosteroides solos fue buena, pero con frecuencia se produjeron recidivas. Al final del estudio, aproximadamente dos tercios de los pacientes tenían una EPI estable, mientras que el otro tercio presentaba una progresión con insuficiencia respiratoria. En la mayoría de los casos fue necesaria una combinación de corticosteroides e inmunosupresores para controlar la EPI. Se observaron efectos adversos graves del tratamiento y fue frecuente la infección por el virus de la varicela zoster. La detección precoz de anticuerpos antisintetasa, especialmente anti-Jo-1, y la determinación de la CK son investigaciones útiles en los pacientes que presentan una EPI, especialmente cuando esta última se asocia a un inicio agudo, fiebre, consolidaciones basales, líneas irregulares basales y opacidades difusas en vidrio deslustrado en la TCAR; el 47% de los pacientes incluidos en este estudio presentaban esta combinación de signos. Se requiere una evaluación prospectiva de los pacientes con EPI para establecer la verdadera frecuencia de los anticuerpos anti-Jo-1 en la EPI «idiopática».