La cadena fue lanzada el 4 de marzo de 2005, con su primera transmisión originada en el sitio de Gallagher-Iba Arena en el campus de la Universidad Estatal de Oklahoma en Stillwater, Oklahoma. El primer evento en directo de la cadena fue un partido de semifinales del torneo de baloncesto masculino de la Ohio Valley Conference entre la Southeast Missouri State University y la Eastern Kentucky University. La cadena se lanzó como respuesta a su rival College Sports Television (CSTV) (ahora CBS Sports Network). ESPN también estaba siendo investigada por el Departamento de Justicia de EE.UU. por acusaciones de «almacenamiento» de eventos deportivos universitarios de ciertas conferencias, o de firmar un acuerdo con una conferencia para todos sus partidos, pero sólo televisar un pequeño número y no permitir a la conferencia hacer otros arreglos para las transmisiones de televisión.
ESPN y XOS Technologies entraron en una asociación para que los sitios web de atletismo universitario compitan directamente con la creciente presencia de CSTV en Internet. El 28 de agosto de 2006, ESPNU lanzó un nuevo programa derivado de SportsCenter centrado totalmente en los deportes universitarios. El programa, SportsCenterU, iba a ser emitido originalmente desde la sede de ESPN en Bristol, Connecticut, pero ESPN optó por originar el programa desde Charlotte. Mike Hall fue el presentador principal del programa hasta agosto de 2007, cuando se marchó a la nueva Big Ten Network. Fue sustituido por Mike Gleason y Lowell Galindo. A ambos se les unen en el plató los comentaristas de color, que varían en función de la temporada deportiva.
El mismo día del debut de SportsCenterU, ESPNU lanzó el sitio web ESPNU.com. El sitio incluía la transmisión en directo de eventos deportivos universitarios, un reproductor multimedia dedicado a los deportes universitarios, podcasts y clips de ESPN Motion de la programación de estudio de la cadena de televisión ESPNU.
ESPNU amplió su programación en directo al waterpolo transmitiendo su primer partido de waterpolo de la historia entre los equipos femeninos de la Universidad de Princeton y la Universidad de Bucknell el 28 de marzo de 2009, desde la piscina DeNunzio en Princeton, Nueva Jersey.
Además de su cobertura de deportes universitarios, ESPNU ha transmitido simultáneamente el programa de mediodía de ESPN Radio a través de sus ondas desde 2008, con la excepción de un breve período entre 2011 y 2012. El programa que se emitió durante la mayor parte de ese tiempo fue The Herd con Colin Cowherd, que desde entonces se ha trasladado a Fox Sports Radio y se emite simultáneamente en Fox Sports 1. Tras la marcha de Cowherd y varias semanas en las que los presentadores invitados se hicieron cargo de la franja horaria, The Dan Le Batard Show with Stugotz se convirtió en el sustituto permanente de The Herd.
El 26 de abril de 2017, como parte de una serie más amplia de recortes en toda la empresa, se anunció que las operaciones de estudio de ESPNU se trasladarían de Charlotte a la sede principal de ESPN en Bristol, Connecticut. Menos de 10 empleados fueron despedidos como parte de los recortes. SEC Network y ESPN Events siguen operando desde Charlotte.
El 8 de agosto de 2017, ESPNU emitió un maratón de deportes no universitarios menos conocidos y poco convencionales como «ESPN 8: The Ocho», un homenaje a un ficticio octavo canal de ESPN retratado en la película DodgeBall: A True Underdog Story, que emitía eventos que eran «casi un deporte». El truco se repitió al año siguiente en ESPN2.
El 31 de agosto de 2017, como parte de una ampliación de los acuerdos de ESPN con el servicio, el canal College Sports Nation de Sirius XM se relanzó como ESPNU Radio. El canal transmite simulacros de audio de la programación de estudio de deportes universitarios de ESPN, así como otros programas y cobertura de eventos.