Durante la última mitad del siglo XVI, varios daimyo se hicieron lo suficientemente fuertes como para manipular el bakufu Muromachi en su propio beneficio o derrocarlo por completo. Uno de los intentos de derrocar el bakufu fue realizado en 1560 por Imagawa Yoshimoto, cuya marcha hacia la capital tuvo un final ignominioso a manos de Oda Nobunaga en la batalla de Okehazama. En 1562, el clan Tokugawa, que estaba adyacente al este del territorio de Nobunaga, se independizó del clan Imagawa y se alió con Nobunaga. La parte oriental del territorio de Nobunaga no fue invadida por esta alianza. Y, mueve el ejército hacia el oeste. En 1565, una alianza de los clanes Matsunaga y Miyoshi intentó dar un golpe de estado asesinando a Ashikaga Yoshiteru, el 13º shogun Ashikaga. Sin embargo, las disputas internas les impidieron actuar con rapidez para legitimar su pretensión de poder, y no fue hasta 1568 cuando consiguieron instalar al primo de Yoshiteru, Ashikaga Yoshihide, como siguiente shogun. Sin embargo, el fracaso en la entrada a Kioto y en el reconocimiento de la corte imperial había dejado la sucesión en entredicho, y un grupo de retenedores del bakufu liderado por Hosokawa Fujitaka negoció con Nobunaga para conseguir el apoyo del hermano menor de Yoshiteru, Yoshiaki.
Nobunaga, que se había preparado durante años para una oportunidad como ésta estableciendo una alianza con el clan Asai en el norte de la provincia de Ōmi y conquistando después la provincia vecina de Mino, marchó ahora hacia Kioto. Tras derrotar al clan Rokkaku en el sur de Omi, Nobunaga obligó a los Matsunaga a capitular y a los Miyoshi a retirarse a Settsu. A continuación, entró en la capital, donde consiguió que el emperador reconociera a Yoshiaki, que se convirtió en el decimoquinto shogun Ashikaga.
Sin embargo, Nobunaga no tenía intención de servir al bakufu Muromachi y, en su lugar, se dedicó a reforzar su control sobre la región de Kansai. La resistencia en forma de daimyo rivales, monjes budistas intransigentes y comerciantes hostiles fue eliminada rápidamente y sin piedad, y Nobunaga se ganó rápidamente la reputación de adversario implacable y despiadado. En apoyo de sus movimientos políticos y militares, instituyó la reforma económica, eliminando las barreras al comercio mediante la invalidación de los monopolios tradicionales en manos de santuarios y gremios y promoviendo la iniciativa mediante la institución de mercados libres conocidos como rakuichi-rakuza.
Para 1573 había destruido la alianza del clan Asakura y los clanes Azai que amenazaban su flanco norte, había borrado el centro monástico de los militantes budistas Tendai en el monte Hiei, cerca de Kioto, y también había conseguido evitar un enfrentamiento potencialmente debilitante con Takeda Shingen, que había enfermado repentinamente y había muerto justo cuando su ejército estaba a punto de derrotar a los Tokugawa e invadir los dominios de Oda en su camino hacia Kioto.
Incluso tras la muerte de Shingen, quedaban varios daimyo lo suficientemente poderosos como para resistirse a Nobunaga, pero ninguno estaba situado lo suficientemente cerca de Kioto como para suponer una amenaza política, y parecía que la unificación bajo el estandarte de Oda era cuestión de tiempo.
Los enemigos de Nobunaga no sólo eran otros daimyō de Sengoku, sino también los adeptos a una secta del budismo Jōdo Shinshu que asistían a Ikkō-ikki. Su líder era Kennyo. Aguantó aunque Nobunaga siguió atacando su fortaleza durante diez años. Nobunaga expulsó a Kennyo en el undécimo año, pero, por un motín causado por Kennyo, el territorio de Nobunaga sufrió grandes daños. Esta larga guerra fue llamada Guerra de Ishiyama Hongan-ji.
Para suprimir el budismo, Nobunaga apoyó el cristianismo. Y, muchas culturas fueron introducidas en Japón por el misionero de Europa. Esas cosas incluyen nuevos alimentos, nuevos métodos de dibujo, astronomía, geografía, ciencia médica y nuevas técnicas de impresión.