PulmCrit - Desmontando el mito 40 mg de enoxaparina al día para la profilaxis de la TVP en la enfermedad crítica

Los fundamentos a menudo no son emocionantes, pero es importante hacerlos bien. La profilaxis de la TVP es un buen ejemplo de ello. La mayoría de los pacientes en estado crítico recibirán profilaxis de TVP en algún momento de su estancia en la UCI (son 5 millones de pacientes al año sólo en Estados Unidos). Por lo tanto, incluso pequeños ajustes en el tratamiento óptimo para la profilaxis de la TVP podrían mejorar los resultados de decenas de miles de pacientes.

La enoxaparina de 40 mg diarios se popularizó para la profilaxis de la TVP basándose en ECA multicéntricos que mostraban su equivalencia o superioridad con respecto a la heparina no fraccionada subcutánea entre los pacientes que no estaban gravemente enfermos.1,2 Por desgracia, la investigación se estancó en gran medida en ese momento. Había poco ímpetu para realizar un enorme ECA que comparara diferentes dosis de enoxaparina entre pacientes en estado crítico (un estudio que sería costoso en lugar de llamativo). Así que 40 mg diarios de enoxaparina se afianzaron como tratamiento estándar en muchas UCI médicas. Sin embargo, la evidencia disponible sugiere que se trata de una mala estrategia.

Por qué 40 mg de enoxaparina al día no es una buena estrategia de dosificación

Problema nº 1) La dosificación fija de enoxaparina ignora la variación de peso.

Se sabe que los niveles de fármacos de enoxaparina varían de forma inversa en relación con el peso corporal total del paciente. Por lo tanto, para la anticoagulación terapéutica, la enoxaparina se dosifica en función del peso (por ejemplo, 1 mg/kg cuadrado dos veces al día). Esto es farmacología 101. Así que no tiene sentido dar la misma dosis de 40 mg a un paciente de 55 kg y a uno de 110 kg.

Estudios retrospectivos han encontrado que el aumento de peso es un predictor de niveles de enoxaparina subterráneos, lo que se correlaciona además con la aparición de TVP. El aumento del riesgo de una dosis subóptima puede ocurrir incluso en pacientes con pesos sólo ligeramente superiores a la media (por ejemplo, ~90 kg).3

La dosis óptima en la obesidad mórbida sigue siendo controvertida. Especialmente entre los pacientes de la UCI quirúrgica, parece haber cierta convergencia hacia el uso de una dosis basada en el peso de 0,5 mg/kg de enoxaparina dos veces al día (más información sobre esto más adelante). Esto implica que 40 mg de enoxaparina una vez al día es totalmente inadecuado para la mayoría de los pacientes de peso superior a la media.

Problema nº 2) 40 mg de enoxaparina a menudo no alcanzarán niveles máximos terapéuticos, incluso en pacientes de peso medio.

La eficacia de la enoxaparina profiláctica se estima midiendo un nivel máximo de anti-Xa cuatro horas después de una dosis. Actualmente se considera que el nivel objetivo para la profilaxis es de ~0,2-0,5 UI/ml, aunque hay desacuerdo sobre el valor exacto.

Los pacientes críticamente enfermos pueden ser menos sensibles a la enoxaparina por diversas razones:

La inflamación sistémica y el edema tisular pueden aumentar el volumen de distribución.
Se observan con frecuencia niveles reducidos de antitrombina III (la enoxaparina actúa indirectamente a través de la potenciación de la actividad de la antitrombina III, por lo que la deficiencia de antitrombina III causa resistencia a la enoxaparina).
Los pacientes en estado de shock pueden tener una absorción alterada por vía subcutánea.
Un aumento de las proteínas reactantes de fase aguda puede unirse a la enoxaparina, reduciendo la dosis efectiva.4

Por ejemplo, Priglinger et al demostraron que 40 mg de enoxaparina alcanzaban niveles considerablemente más altos entre los pacientes de sala que entre los de la UCI:5

Las series publicadas muestran una cantidad impactante de desacuerdo respecto a la eficacia de la enoxaparina entre los pacientes críticos (incluso si se excluyen los pacientes con obesidad mórbida). La mayoría de los estudios muestran que 40 mg de enoxaparina suelen alcanzar sólo niveles máximos de anti-Xa subterapéuticos.6-9 Otros estudios muestran que 40 mg de enoxaparina alcanzan rutinariamente niveles máximos adecuados.10,11 La diferencia entre estos estudios se debe probablemente a las diferentes poblaciones de pacientes con distinta gravedad de la enfermedad (p. ej, las series de pacientes con niveles bajos de anti-Xa a menudo también tienen pacientes más enfermos con niveles más bajos de antitrombina III también).4,6 Independientemente, una cosa está clara – no es justo asumir que 40 mg de enoxaparina alcanzará un nivel máximo terapéutico de anti-Xa en un paciente críticamente enfermo.

Problema #3) 40 mg de enoxaparina al día suelen producir niveles mínimos no medibles.

La enoxaparina tiene una vida media de unas 4,5 horas. En consecuencia, la enoxaparina se prescribe generalmente dos veces al día para la anticoagulación terapéutica (es decir, el régimen familiar de 1 mg/kg cuadrado dos veces al día).

La administración de enoxaparina una vez al día para la profilaxis suele dejar a los pacientes con niveles de fármaco valle indetectables (figura anterior, panel superior izquierdo).12-14 Esto no debería sorprender: 24 horas son más de cinco vidas medias de enoxaparina, tiempo suficiente para que el fármaco desaparezca. Los niveles de concentración indetectables son más comunes en pacientes con un aclaramiento renal normal o aumentado.10

Es lógico que anticoagular al paciente la mitad del tiempo no sea una estrategia fabulosa para la profilaxis de la TVP. De hecho, varios estudios han correlacionado los niveles bajos de fármacos con una mayor incidencia de TVP.15-17 Un estudio de tipo antes/después descubrió que la implementación de un protocolo de ajuste de dosis basado en el objetivo de niveles de 0,1-0,2 unidades/ml de anti-Xa se correlacionaba con una disminución de las tasas de tromboembolismo venoso.18

No hay pruebas irrefutables de que los niveles mínimos sean importantes. La evidencia de mayor calidad podría ser la comparación de 40 mg diarios de enoxaparina frente a 2,5 mg diarios de fondaparinux para la profilaxis de la TVP tras una cirugía ortopédica. Dos ECA multicéntricos muestran que fondaparinux funciona considerablemente mejor que enoxaparina.19,20 ¿Por qué? Ambos fármacos son muy similares (ambos son oligosacáridos que aumentan la función de la antitrombina-III sobre el factor Xa). La principal diferencia es que fondaparinux tiene una vida media mucho más larga que la enoxaparina (~20 horas para fondaparinux frente a ~4,5 horas para enoxaparina). Por lo tanto, fondaparinux proporciona profilaxis de la TVP durante todo el día, mientras que la enoxaparina sólo funciona a tiempo parcial.

Entonces, ¿a dónde debemos ir desde aquí?

Desgraciadamente, sigue habiendo una ausencia de pruebas a nivel de ECA en relación con la dosis óptima de enoxaparina en pacientes críticos. La síntesis de los datos disponibles puede sugerir lo siguiente:

Solución posible nº 1) Considerar un régimen inicial de enoxaparina de aproximadamente 0,5 mg/kg cuadrados dos veces al día

Parece haber cierta convergencia en la literatura reciente de que la enoxaparina dos veces al día, basada en el peso, es probablemente el mejor enfoque. Los estudios varían un poco en cuanto a la dosis exacta. La mayoría utiliza 0,5 mg/kg sq dos veces al día.3,21-25 Uno sugirió 0,4 mg/kg dos veces al día y otro utilizó 0,6 mg/kg dos veces al día.26,27 Otros estudios han utilizado un enfoque similar de enoxaparina basada en el peso dos veces al día empleando varios niveles de dosificación definidos por el peso corporal o el índice de masa corporal.28,29

La dosificación de enoxaparina basada en el peso simplemente tiene sentido farmacológico. La dosificación basada en el peso se diseñó por primera vez para los pacientes con obesidad mórbida, porque el uso de una dosis fija es más claramente ridículo para estos pacientes. Sin embargo, optimizar la dosis en función del peso también tiene sentido para los pacientes que se encuentran en un rango de peso inferior.

Dar 0,5 mg/kg de enoxaparina dos veces al día parece una dosis alta al principio, pero en realidad esto tiene mucho sentido. En comparación con la anticoagulación terapéutica, se trata esencialmente de una reducción del 50% de la dosis para alcanzar un objetivo terapéutico un 50% menor (tabla siguiente). Simple aritmética.

Dosificar la enoxaparina dos veces al día es probablemente la única manera de conseguir de forma fiable unos niveles mínimos adecuados. Los estudios que han medido y dirigido los niveles mínimos fueron capaces de alcanzarlos sólo con un régimen de dosificación dos veces al día.6,18 En la práctica clínica diaria, la medición de los niveles mínimos probablemente no es factible. Sin embargo, es probable que una estrategia de enoxaparina dos veces al día con niveles máximos adecuados logre también niveles valle adecuados.

Posible solución #2) Monitorización más frecuente de los niveles máximos de anti-Xa

Damos por hecho que los pacientes en infusión de heparina recibirán una monitorización frecuente del nivel de anti-Xa, mientras que los pacientes tratados con enoxaparina no recibirán ninguna monitorización. Este paradigma puede requerir una revisión. Numerosos estudios entre pacientes en estado crítico han demostrado que incluso con protocolos de enoxaparina basados en el peso, el nivel máximo de Xa es a menudo subóptimo y requiere un ajuste individualizado de la dosis.

Esta evidencia sugiere que podríamos considerar la comprobación de los niveles de anti-Xa con más frecuencia. A menudo comprobamos una gran cantidad de estudios de laboratorio que prácticamente nunca afectan a la gestión (por ejemplo, las pruebas de función hepática). En comparación, la comprobación de un nivel de anti-Xa es razonablemente probable que afecte directamente al tratamiento del paciente. La prueba de laboratorio cuesta unos 40 dólares,18 lo cual es mínimo comparado con el coste de una TVP o EP iatrogénica (varios miles de dólares). No está claro qué pacientes requieren la monitorización de los niveles de anti-Xa, pero esto podría ser más útil en pacientes con variaciones más extremas de peso, disfunción renal o una gravedad de la enfermedad muy alta.

Profilaxis de la TVP en pacientes con COVID-19 en estado crítico

La dosis óptima de anticoagulación en pacientes con COVID-19 en estado grave es controvertida. Si se decide utilizar una dosis profiláctica, una guía de expertos recientemente publicada recomienda utilizar dosis más altas que las tradicionales:30

La recomendación de utilizar 0.5 mg/kg de enoxaparina dos veces al día en esta guía es totalmente coherente con la base de evidencia más amplia con respecto a los pacientes en estado crítico. Por lo tanto, esto podría no representar realmente una «dosis aumentada» de enoxaparina – podría ser simplemente la dosis apropiada para los pacientes en estado crítico.

Limitaciones de este post

Este post no pretende dar recomendaciones firmes, sino fomentar el debate. Algunas limitaciones merecen ser destacadas.

En primer lugar, el post se basa en estudios farmacocinéticos que se basan en la focalización de niveles específicos de anti-Xa. Sin embargo, esto implica numerosas limitaciones. No existe un acuerdo uniforme sobre cuáles deben ser precisamente los niveles objetivo de anti-Xa para la profilaxis de la TVP. En consecuencia, no hay garantía de que el logro de niveles específicos de anti-Xa se traduzca en un beneficio clínico. Lo ideal sería que se realizaran ECA para validar la utilidad clínica de la focalización de objetivos específicos de anti-Xa (pero, lamentablemente, tales ECA faltan a pesar de décadas de incertidumbre, y es poco probable que se materialicen pronto).

Segundo, los estudios que validan el uso de 0,5 mg/kg de enoxaparina BID se realizaron en UCIs quirúrgicas y de trauma, en lugar de UCIs médicas. Esta dosis no ha sido validada entre los pacientes de las UCI médicas. Sin embargo, los pacientes médicos generalmente se someten a menos desafíos hemostáticos (es decir, menos cirugías), por lo que se podría especular que este régimen podría ser más seguro entre los pacientes médicos.

En tercer lugar, esta discusión se centra en pacientes con peso normal u obesidad. Hay mucha menos información disponible sobre los pacientes con bajo peso (un escenario mucho menos común en los Estados Unidos). Un estudio sí encontró una correlación lineal entre el peso y el nivel de anti-Xa, lo que sugiere que la dosificación basada en el peso podría ser razonable también en esta situación (figura siguiente).31 Sin embargo, hay muy pocos datos en este caso, por lo que se aconseja precaución y control del anti-Xa.

Todos estos estudios excluyeron a los pacientes con disfunción renal (típicamente definida como TFG < 30 ml/min). Como tal, esta discusión no se aplica a los pacientes con insuficiencia renal.

No hay evidencia de nivel I en relación con la dosis óptima de enoxaparina para la profilaxis de la TVP entre los pacientes críticos. La enfermedad crítica aumenta tanto el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa como la resistencia a la enoxaparina, por lo que estos pacientes pueden requerir una estrategia de anticoagulación más agresiva.
La práctica de administrar a los pacientes 40 mg diarios de enoxaparina se basa más en la conveniencia que en la evidencia. Casi todos los estudios que han evaluado los niveles de fármacos resultantes de esta estrategia entre los pacientes críticos han encontrado problemas sustanciales con ella.
Los estudios recientes parecen converger en una estrategia de enoxaparina dos veces al día, basada en el peso (~0,5 mg/kg cuadrados BID). Dada la variabilidad de la farmacocinética entre los pacientes, la monitorización del fármaco terapéutico puede ayudar a optimizar la dosis (especialmente entre los pacientes con peso inusual, disfunción renal o gravedad extrema de la enfermedad).
Es común que los pacientes de la UCI desarrollen una enfermedad tromboembólica a pesar de recibir profilaxis de TVP. Más que el hecho de que los pacientes no respondan a la profilaxis de la TVP, es posible que estemos fallando en la optimización de su dosis.

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Josh es el creador de PulmCrit.org. Es profesor asociado de Medicina Pulmonar y de Cuidados Críticos en la Universidad de Vermont.