DISCUSSIONE
Questo studio descrive 32 pazienti che si sono presentati con ILD iniziale e anticorpi anti-Jo-1 ma che non sono stati diagnosticati come polimiosite o dermatomiosite alla valutazione iniziale. Questa popolazione di pazienti, che si sono rivolti a centri di cura terziari per sintomi respiratori e che sono stati trattati per ILD secondo le raccomandazioni internazionali, era ragionevolmente omogenea, rendendo possibile valutare il corso di ILD e, in particolare, la risposta al trattamento in condizioni standard. Tuttavia, lo studio ha alcune limitazioni. I pazienti la cui ILD si è sviluppata prima della possibilità di rilevare gli anticorpi anti-Jo-1, o i pazienti con anticorpi anti-Jo-1 e miosite trattati prima di sviluppare ILD, non sono stati inclusi nello studio. Tuttavia, i pazienti con sintomi extra-respiratori come miosite, artralgia, fenomeno di Raynaud o lesioni cutanee non sono stati esclusi dallo studio.
Nella sindrome anti-sintetasi, il coinvolgimento respiratorio è associato a febbre (87% dei casi), miosite (77-90%), artrite (50-94%) e fenomeno di Raynaud (62-93%).17 19 20 28 29 Sebbene l’ILD sia una manifestazione riconosciuta della sindrome anti-sintetasi, identificata nel 75-89% dei casi nei principali studi,7 14 17 19-21 29 30 rimane scarsamente definita. Gli anticorpi Jo-1 diretti contro l’istidil-tRNA sintetasi rappresentano circa l’80% di tutti i casi di sindrome antisintetasi12 e non sono specifici del tessuto o della malattia.16 31 32 Tuttavia, c’è un forte legame tra anticorpi anti-Jo-1 e ILD: il 75% dei pazienti con ILD e polimiosite/dermatomiosite nello studio di Schnabel et al aveva anticorpi anti-Jo-1.7
L’ILD può essere associato ad anticorpi anti-Jo-1 come unica manifestazione clinica. Casi recenti hanno descritto ILD in pazienti con anticorpi anti-Jo-1 senza miosite.22-24 Santy et al24 hanno riportato NSIP in biopsie polmonari con infiammazione alveolare linfocitaria CD8+ e anticorpi anti-Jo-1 senza miosite in 3 pazienti e Friedman et al22 hanno identificato 10 pazienti con anticorpi anti-sintetasi (anti-PL-12, Jo-1 e OJ) con ILD e nessuna miosite. Questi due studi evidenziano la possibile associazione degli anticorpi anti-sintetasi con ILD, indipendentemente o come unica manifestazione della sindrome anti-sintetasi. L’assenza di miosite in questi casi,22 24 e nel 63% e 44% dei pazienti alla presentazione iniziale e durante il follow-up nel nostro studio, richiede ulteriori chiarimenti. Nei casi di ILD isolata associata ad anticorpi anti-sintetasi, non possiamo escludere la possibilità di un coinvolgimento muscolare subclinico, come precedentemente descritto.12 33 In alcuni casi, la miosite può essere stata prevenuta o controllata abbastanza bene dai farmaci da sfuggire al rilevamento. In assenza di miosite clinicamente o elettromiograficamente evidente, non è stata eseguita alcuna biopsia muscolare. Era anche difficile identificare la miosite durante il periodo di follow-up, quando il trattamento con corticosteroidi può anche aver indotto la miopatia.
Lo studio di Schmidt et al20 conferma anche la diversità delle manifestazioni cliniche associate agli anticorpi anti-Jo-1. In 18 pazienti la presentazione clinica era artrite in 15 casi, miosite in 14 e ILD in 14. Solo 4 pazienti avevano la miosite all’inizio della malattia. Una distorsione può derivare dal fatto che i pazienti con artralgia e ILD avevano più probabilità di avere richiesto una valutazione sierologica, compresi gli anticorpi anti-Jo-1, rispetto ai pazienti che presentavano manifestazioni respiratorie isolate. Tuttavia, nei centri coinvolti nello studio, lo screening dei pazienti per i disturbi sistemici nei casi di ILD era sistematico alla presentazione iniziale. Infatti, è stato notato che, al momento dell’ammissione, almeno 9 pazienti (28%) avevano ILD senza aumento della CK, miosite, artralgia o disturbi cutanei.
Nella popolazione studiata, il 32% era fumatore, una proporzione simile al 30% osservato nella popolazione generale francese.34 L’esposizione professionale è stata identificata nel 39% dei nostri pazienti e il 26% della nostra popolazione era impiegato nell’industria della pulizia. Non possiamo escludere la possibilità che le donne delle pulizie esposte ad agenti abrasivi possano aver sviluppato un’infiammazione polmonare, come dimostrato in modelli animali.35 L’esposizione a sostanze tossiche36 37 come la resina epossidica polimerizzata in Giappone21 o la silice36 ha dimostrato di essere associata a dermatomiosite e debolezza muscolare. Sono necessari ulteriori studi per valutare l’impatto degli irritanti inalati, in particolare nei prodotti per la pulizia, al fine di identificare un possibile legame causale tra questa occupazione e l’ILD.
La nostra popolazione ha anche presentato altre malattie del tessuto connettivo e tumori. Sindromi di sovrapposizione sono state descritte nella miosite.12 28 38 39 Abbiamo identificato pazienti con artrite reumatoide e sindrome di Sjögren. Nessuno dei nostri pazienti aveva la sclerosi sistemica. La sindrome di Sjögren è comunemente associata agli anticorpi anti-Jo-1, e gli anticorpi anti-SSa sono anche associati agli anti-Jo-1 senza sindrome sicca.12 17 Nel nostro studio, gli autoanticorpi erano più probabilmente associati all’insorgenza graduale di ILD. Il cancro è stato identificato durante il periodo di follow-up in tre casi (polmone, ovaie e linfoma non-Hodgkin). Il cancro è più frequente nei casi di dermatomiosite che nella popolazione generale, ed è leggermente più frequente nei casi di polimiosite,12 40 ma non è stata dimostrata alcuna associazione epidemiologica tra la sindrome anti-sintetasi e il cancro.
Una caratteristica particolare dell’ILD associata agli anticorpi anti-Jo-1 era l’alta frequenza di esordio acuto con febbre e insufficienza respiratoria riportata nel 47% dei nostri pazienti all’ammissione. La polmonite interstiziale acuta è una rara presentazione di ILD, riportata nella dermatomiosite.30 41 Clawsson et al hanno riportato una polmonite interstiziale acuta in tre casi alla presentazione iniziale e nel corso della sindrome antisintetasi.42 L’ILD che si presenta con distress respiratorio acuto e febbre può essere dovuta a infezione (in particolare pneumocisti), polmonite da ipersensibilità (ambientale o iatrogena), emorragia alveolare e, in rare occasioni, “fibrosi acuta” idiopatica (inizialmente descritta da Hamman-Rich).10 43 Nei casi di sindrome anti-sintetasi con ILD acuta, il trattamento con una dose elevata di corticosteroidi (e altri farmaci immunosoppressori) è necessario per prevenire una rapida morte dovuta all’insufficienza respiratoria.42 44 Concludiamo che gli anticorpi anti-Jo-1 dovrebbero essere ricercati e la CK determinata nei casi di ILD con una presentazione acuta.
Nell’80% dei pazienti con una presentazione acuta e nel 35% dei pazienti con insorgenza graduale, la scansione HRCT ha mostrato anomalie bilaterali con predominanza subpleurale, attenuazione diffusa patchy ground-glass, consolidamenti basali e opacità lineari irregolari basali, probabilmente corrispondenti alla NSIP in alcuni pazienti.2 25 45 46 Nello studio di Marguerie et al,29 la “fibrosi polmonare” è stata identificata in 15 dei 19 pazienti con aniboriti anti-Jo-1; 16 dei 19 pazienti avevano miosite. “Fibrosi” era il termine usato per descrivere l’ILD e le scansioni HRCT non erano disponibili all’epoca. Studi recenti hanno descritto la patologia del polmone nella miosite.1 2 8 10 42 47 L’ILD nella polimiosite/dermatomiosite è identificata principalmente come NSIP.1 2 10 Nella presentazione acuta, sono stati riportati anche DAD, fibrosi e COP.2 8 10 42 La UIP è stata riportata solo raramente.2 8 10 45 Nella nostra serie, le biopsie polmonari in 5 degli 11 casi hanno confermato la frequenza della NSIP. Negli altri casi, in particolare quelli con una presentazione acuta, non è stata eseguita alcuna biopsia polmonare per motivi etici.
La prognosi peggiore per i pazienti con sindrome anti-sintetasi rispetto a quelli con miosite senza autoanticorpi è stata trovata legata alla ILD.11 13 15 19 Nella miosite, Arsura et al11 hanno trovato che il 40-60% dei pazienti con miosite e ILD sono morti entro 5 anni. I dati suggeriscono che una combinazione di prednisolone e ciclofosfamide può migliorare il risultato nell’alveolite fibrosante criptogenetica e nella fibrosi polmonare associata alla malattia del tessuto connettivo.48-50 Il trattamento di prima linea per l’ILD con anticorpi Jo-112 51 è costituito da corticosteroidi. In alcuni casi un impulso iniziale di ciclofosfamide2 7 52 per via endovenosa o una combinazione di un corticosteroide con azatioprina2 è stato riportato per indurre la remissione. Santy et al hanno dimostrato che si ottenevano risposte migliori se i pazienti con ILD Jo-1-positiva venivano trattati con una combinazione di prednisone, azatioprina e ciclosporina.24 53 Nawata et al,54 Takizawa et al44 e Schnabel et al7 hanno anche suggerito che l’ILD era spesso resistente ai corticosteroidi nei pazienti con dermatomiosite/polimiosite. Schnabel et al7 hanno scoperto che la progressione della malattia era associata a un aumento dei livelli di CK alla valutazione iniziale, in contrasto con i risultati di Nawata et al54 che hanno dimostrato che i pazienti con livelli di CK normali avevano una prognosi peggiore. Nel nostro studio non siamo riusciti a identificare una relazione tra un cattivo esito dell’ILD e la presenza di miosite o un aumento dei livelli di CK. Negli studi di Nawata et al e Schnabel et al, i pazienti sono stati diagnosticati come dermatomiosite o polimiosite prima dell’ILD e non si sono concentrati sugli anticorpi anti-Jo-1.7 54
Schnabel et al hanno differenziato due forme di ILD associate a polimiosite/dermatomiosite: una con un decorso progressivo e l’altra non progressivo.7 Sulla base di una valutazione di 10 pazienti con ILD progressiva, ha concluso che l’attività della malattia dovrebbe essere valutata sulla base della presenza di opacità a vetro smerigliato sulla scansione HRCT e di neutrofili nel liquido BAL. In questi pazienti, un impulso endovenoso di ciclofosfamide in combinazione con prednisolone sembrava essere più efficace del solo corticosteroide.7 Nel nostro studio, l’87% dei pazienti del gruppo A e il 53% dei pazienti del gruppo G hanno mostrato miglioramenti nella ILD a 3 mesi. La maggior parte dei pazienti dei due gruppi sono stati trattati con il solo corticosteroide. Alcuni dei pazienti del gruppo A hanno sofferto di insufficienza respiratoria dopo 1 anno; la maggior parte di questi pazienti erano stati trattati con il solo corticosteroide. Così, l’ILD, in particolare con una presentazione acuta, risponde ai corticosteroidi, ma le ricadute non sono completamente impedite dal solo corticosteroide. Nel gruppo G, sono state osservate meno ricadute durante il primo anno, ma la maggior parte dei pazienti era già stata trattata con una combinazione di corticosteroidi e immunosoppressori. Alla fine del periodo di follow-up, l’ILD era stabile nel 68% dei nostri pazienti, senza differenze tra i due gruppi. Tuttavia, a quel punto, la maggior parte dei pazienti era stata trattata con una combinazione di corticosteroidi e immunosoppressori. L’esito era scarso in circa un terzo dei pazienti che soffrivano di grave insufficienza respiratoria. Alla fine dello studio, alcuni pazienti sono rimasti stabili con il solo corticosteroide.
In conclusione, l’ILD può essere associata ad anticorpi anti-Jo-1 come unica manifestazione clinicamente apparente ed è caratterizzata da un’alta frequenza di insorgenza acuta associata ad insufficienza respiratoria, febbre e modelli specifici di scansione HRCT. La risposta immediata al solo corticosteroide è stata buona, ma si sono verificate frequenti recidive. Alla fine dello studio circa due terzi dei pazienti avevano una ILD stabile, mentre l’altro terzo mostrava una progressione con insufficienza respiratoria. Una combinazione di corticosteroidi e farmaci immunosoppressori era necessaria per controllare l’ILD nella maggior parte dei casi. Sono stati osservati gravi effetti avversi del trattamento e l’infezione da virus varicella zoster era frequente. Il test precoce per gli anticorpi anti-sintetasi, in particolare anti-Jo-1, e la determinazione della CK sono indagini utili nei pazienti che si presentano con ILD, in particolare quando quest’ultima è associata a insorgenza acuta, febbre, consolidamenti basali, linee irregolari basali e opacità diffuse patchy ground-glass sullo scan HRCT; il 47% dei pazienti inclusi in questo studio ha presentato una tale combinazione di segni. Una valutazione prospettica dei pazienti con ILD è necessaria per stabilire la vera frequenza degli anticorpi anti-Jo-1 nelle ILD “idiopatiche”.