La neuropatia motoria multifocale (MMN) è una condizione rara che causa debolezza senza perdita significativa della sensazione. Il disturbo colpisce meno di 1 persona ogni 100.000 persone. Gli uomini hanno quasi il doppio delle probabilità delle donne di sviluppare la malattia e la maggior parte delle persone la contraggono tra i 35 e i 70 anni. Con rarissime eccezioni, la MMN non accorcia la vita, né causa grandi problemi di respirazione o deglutizione. Tuttavia, può causare una grande quantità di disfunzioni e disabilità e il disturbo sembra persistere indefinitamente e raramente va in una remissione a lungo termine.
I sintomi iniziali sono tipicamente in una mano o un braccio nella distribuzione di uno o due nervi. Altri nervi vengono coinvolti in uno dei due bracci o nelle gambe e i muscoli si atrofizzano e possono avere contrazioni muscolari, chiamate fascicolazioni. Le fascicolazioni sono un reperto importante nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA), una malattia progressiva non curabile che accorcia drammaticamente la vita. È fondamentale per i medici determinare se una persona con fascicolazioni e debolezza ha la MMN invece della SLA, poiché la MMN è potenzialmente curabile e ha una prognosi molto migliore. A differenza della SLA, la MMN non colpisce il cervello o i tratti del sistema nervoso centrale (tratti superiori dei motoneuroni) che inviano i segnali ai motoneuroni. La MMN è un disturbo solo delle fibre nervose motorie inferiori, gli assoni che hanno origine nei motoneuroni, ma i corpi cellulari stessi (motoneuroni) non sono colpiti dalla malattia.
La diagnosi di MMN si basa sui puri sintomi e segni motori e sulla mancanza di segni del motoneurone superiore. Il segno distintivo della malattia è il riscontro di un “blocco di conduzione” negli studi di conduzione nervosa. Il blocco di conduzione (CB) è il fenomeno dell’incapacità dell’impulso elettrofisiologico di viaggiare lungo tutto il nervo perché la trasmissione è impedita da cambiamenti che non distruggono la fibra nervosa (assone). In pratica, questo viene dimostrato nei test di conduzione nervosa trovando una forte risposta quando si stimola il nervo vicino al muscolo, ma una risposta debole quando lo stimolo viene dato a una porzione del nervo che è al di sopra (prossimale) della lesione nervosa che causa il blocco della trasmissione.
Ci sono una serie di studi che supportano l’idea che la MMN sia dovuta ad anomalie del sistema immunitario del paziente. Proteine specifiche, chiamate anticorpi, sono state trovate in un numero significativo di pazienti con MMN. Questi anticorpi attaccano un costituente della fibra nervosa, chiamato GM 1. Il rilevamento di quantità molto elevate di questo anticorpo nel sangue di una persona sospettata di avere la MMN supporta fortemente questa diagnosi.
È ormai assodato che il trattamento dei pazienti con immunoglobulina endovenosa (IVIg) porta benefici ai pazienti con MMN. Può invertire il blocco di conduzione, ridurre le possibilità di sviluppare nuove lesioni nervose e molto probabilmente rallentare la progressione dei deficit. Tuttavia, non cura la malattia, richiede trattamenti ripetuti e può perdere la sua efficacia nel tempo. Nessun altro trattamento ha dimostrato in modo convincente di essere efficace, anche se ci sono case report e piccole serie di pazienti che suggeriscono qualche beneficio con un certo numero di agenti immunosoppressori.
Nonostante le risposte all’IVIg, molti pazienti avranno una progressiva distruzione degli assoni che causerà una debolezza permanente. La ricerca di trattamenti che possano prevenire questa perdita assonale è in corso ed è uno dei principali obiettivi dei ricercatori.
Sfide e progressi
C’è molto da imparare e capire su questa malattia e c’è chiaramente la necessità di migliorare le nostre terapie. Quelle che seguono sono alcune delle domande che hanno bisogno di una risposta e alcuni dei progressi che sono stati fatti negli ultimi anni.
Progressi: Anche se rimangono delle sfide, è chiaro che ci sono aspetti dell’anatomia e delle proprietà elettrofisiologiche delle fibre nervose che sono diverse tra nervi motori e sensoriali. Questo rende le fibre motorie più vulnerabili all’attacco immunologico e allo sviluppo della CB.
Progresso: Non è ancora del tutto chiaro se gli anticorpi GM1 siano la causa specifica della MMN. Tuttavia, si sa che il GM1 è prominente nei nodi di Ranvier e ha una struttura diversa nelle fibre nervose sensoriali rispetto ai nervi motori, il che renderebbe potenzialmente le fibre motorie più vulnerabili agli attacchi anticorpali e che anticorpi simili causano l’AMAN, un disturbo puramente motorio. Tuttavia, riprodurre la MMN negli animali non è stato realizzato dando loro gli anticorpi GM1 o stimolando l’animale a produrre gli anticorpi.
Il fatto che solo il 35-50% dei pazienti con MMN avesse gli anticorpi (nella maggior parte dei rapporti) era particolarmente preoccupante. Questo problema potrebbe essere stato risolto con un recente studio del laboratorio del Dr. Hugh Willison (membro del MAB) che gli anticorpi sono rilevati in oltre l’85% dei pazienti con MMN se il test combina MMN con altre glicoproteine simili (gangliosidi). Questo rilevamento di anticorpi ai complessi di gangliosidi, se confermato, non solo ci darà una migliore comprensione della malattia, ma fornirà anche un importante test diagnostico che determinerà più definitivamente se qualcuno ha MMN.
Progresso: C’è ancora molto lavoro da fare per rispondere a queste domande, ma si stanno facendo progressi. Riconoscere che il sito primario di attacco nella MMN è il nodo di Ranvier indica ora che l’assone è principalmente coinvolto. L’attacco ai nodi non causa solo il CB, ma influisce anche sul trasporto di energia lungo la fibra nervosa che nel tempo può causare la degenerazione degli aspetti più vulnerabili del nervo, i rametti distali che sono più lontani dal corpo cellulare. Questo concetto è stato preso in considerazione in altri disturbi che colpiscono i nodi, ma ha bisogno di ulteriori studi nella MMN. Alcuni degli elementi assonali nei nodi di Ranvier possono essere suscettibili di terapia.
Sfide: Il fatto che non ci siano trattamenti diversi dall’IVIg che si siano dimostrati efficaci è stato molto deludente. Ci sono una serie di sfide per identificare nuovi trattamenti.
- MMN è una malattia difficile da studiare i trattamenti. È molto rara e richiede molti centri per reclutare i pazienti. Questo è molto costoso ed è difficile ottenere finanziamenti per sostenere un tale sforzo.
- Sviluppare misure di risultato che possano determinare con precisione e sensibilità se un trattamento è efficace è un requisito importante per i buoni studi clinici. Il GBS-CIDP FI supportato dal Peripheral Neuropathy Outcome Measure Study (PERINOMS) ha sviluppato e convalidato una serie di misure di risultato che possono essere utilizzate negli studi clinici nella MMN e in altre neuropatie immunitarie.
- Sappiamo che la MMN è sia sottodiagnosticata che mal diagnosticata. Il potenziale del test anticorpale contro i complessi GM1 che fornisce informazioni diagnostiche specifiche e sensibili aiuterà a migliorare la nostra accuratezza diagnostica che migliorerà la nostra capacità di determinare se un trattamento è efficace.
- Abbiamo bisogno di una migliore comprensione della storia naturale della malattia, dei diversi sintomi e segni che comprendono la MMN. Avere un modo più specifico per determinare chi ha la MMN sarà un grande passo in questo senso. Alcune serie più grandi hanno fornito informazioni importanti, ma è necessario un registro e un database internazionale.
Conclusioni
Abbiamo imparato molto sulla MMN e i recenti progressi sono molto incoraggianti, ma la ricerca di nuovi e migliori trattamenti è continua. Uno sforzo concertato da parte dei ricercatori, in collaborazione con le organizzazioni di pazienti come la GBS-CIDP FI è cruciale per fare ulteriori progressi.