DISCUSSION
Deze studie beschrijft 32 patiënten die zich presenteerden met initiële ILD en anti-Jo-1 antilichamen, maar bij de initiële evaluatie niet gediagnosticeerd werden als polymyositis of dermatomyositis. Deze patiëntenpopulatie, die wegens ademhalingssymptomen naar tertiaire centra werd verwezen en voor ILD werd behandeld volgens de internationale aanbevelingen, was redelijk homogeen, waardoor het mogelijk was het beloop van ILD en in het bijzonder de respons op behandeling onder standaardomstandigheden te evalueren. De studie heeft echter enkele beperkingen. Patiënten wier ILD zich ontwikkelde voordat het mogelijk was anti-Jo-1 antilichamen op te sporen, of patiënten met anti-Jo-1 antilichamen en myositis die behandeld werden voordat ILD zich ontwikkelde, werden niet in de studie opgenomen. Patiënten met extrarespiratoire symptomen zoals myositis, artralgie, het fenomeen van Raynaud of huidlaesies werden echter niet van de studie uitgesloten.
Bij het anti-synthetase syndroom gaat betrokkenheid van de luchtwegen gepaard met koorts (87% gevallen), myositis (77-90%), artritis (50-94%) en het fenomeen van Raynaud (62-93%).17 19 20 28 29 Hoewel ILD een erkende manifestatie van het anti-synthetase syndroom is, geïdentificeerd in 75-89% van de gevallen in de voornaamste studies,7 14 17 19-21 29 30 blijft het slecht gedefinieerd. Jo-1 antilichamen gericht tegen histidyl-tRNA synthetase zijn verantwoordelijk voor ongeveer 80% van alle gevallen van anti-synthetase syndroom12 en zijn niet weefsel- of ziektespecifiek.16 31 32 Er is echter een sterk verband tussen anti-Jo-1 antilichamen en ILD: 75% van de patiënten met ILD en polymyositis/dermatomyositis in de studie van Schnabel et al hadden anti-Jo-1 antilichamen.7
ILD kan geassocieerd worden met anti-Jo-1 antilichamen als de enige klinische manifestatie. Recente case-reports hebben ILD beschreven bij patiënten met anti-Jo-1 antilichamen zonder myositis.22-24 Santy et al24 meldden NSIP in longbiopten met CD8+ lymfocytaire alveolaire ontsteking en anti-Jo-1 antilichamen zonder myositis bij 3 patiënten en Friedman et al22 identificeerden 10 patiënten met anti-synthetase antilichamen (anti-PL-12, Jo-1 en OJ) met ILD en geen myositis. Deze twee studies wijzen op de mogelijke associatie van anti-synthetase antilichamen met ILD, onafhankelijk of als de enige manifestatie van het anti-synthetase syndroom. De afwezigheid van myositis in deze gevallen,22 24 en in 63% en 44% van de patiënten bij de eerste presentatie en tijdens de follow-up in onze studie, vereist verdere opheldering. In gevallen van geïsoleerde ILD geassocieerd met anti-synthetase antilichamen, kunnen we de mogelijkheid van subklinische spierbetrokkenheid niet uitsluiten, zoals eerder beschreven.12 33 In sommige gevallen kan myositis zijn voorkomen of goed genoeg onder controle zijn gehouden met medicijnen om aan ontdekking te ontsnappen. Bij afwezigheid van klinisch of elektromyografisch duidelijke myositis, werd geen spierbiopsie verricht. Het was ook moeilijk om myositis te identificeren tijdens de follow-up periode wanneer corticosteroïdenbehandeling ook myopathie kan hebben geïnduceerd.
De studie van Schmidt et al20 bevestigt ook de diversiteit van de klinische manifestaties geassocieerd met anti-Jo-1 antilichamen. Bij 18 patiënten was de klinische presentatie in 15 gevallen artritis, in 14 gevallen myositis en in 14 gevallen ILD. Slechts 4 patiënten hadden myositis bij aanvang van de ziekte. Een bias kan het gevolg zijn van het feit dat patiënten met artralgie en ILD meer kans hadden op serologische evaluatie, inclusief anti-Jo-1 antilichamen, dan patiënten die zich presenteerden met geïsoleerde respiratoire manifestaties. Niettemin werden in de centra die aan de studie deelnamen de patiënten systematisch gescreend op systemische aandoeningen in geval van ILD bij de eerste presentatie. Er werd immers vastgesteld dat bij opname ten minste 9 patiënten (28%) ILD hadden zonder verhoging van het CK, myositis, artralgie of cutane aandoeningen.
In de onderzochte populatie was 32% roker, een percentage dat vergelijkbaar is met de 30% die in de Franse algemene bevolking werd waargenomen.34 Beroepsmatige blootstelling werd vastgesteld bij 39% van onze patiënten en 26% van onze populatie was werkzaam in de schoonmaakindustrie. Wij kunnen niet uitsluiten dat schoonmaaksters die aan schurende middelen werden blootgesteld, longontsteking hebben ontwikkeld, zoals in diermodellen is aangetoond.35 Blootstelling aan toxische stoffen36 37 zoals polymeriserende epoxyhars in Japan21 of silica36 is in verband gebracht met dermatomyositis en spierzwakte. Verdere studies zijn nodig om het effect van ingeademde irriterende stoffen, met name in schoonmaakmiddelen, te evalueren om een mogelijk oorzakelijk verband tussen dit beroep en ILD vast te stellen.
Onze populatie vertoonde ook andere bindweefselziekten en kankers. Overlappingssyndromen zijn beschreven bij myositis.12 28 38 39 Wij identificeerden patiënten met reumatoïde artritis en het Sjögren-syndroom. Geen van onze patiënten had systemische sclerose. Het syndroom van Sjögren wordt vaak geassocieerd met anti-Jo-1 antilichamen, en anti-SSa antilichamen worden ook geassocieerd met anti-Jo-1 zonder sicca syndroom.12 17 In onze studie waren autoantilichamen eerder geassocieerd met het geleidelijke begin van ILD. Kanker werd vastgesteld tijdens de follow-up periode in drie gevallen (long, eierstokken en non-Hodgkin lymfoom). Kanker komt vaker voor bij dermatomyositis dan in de algemene bevolking, en is iets frequenter bij polymyositis,12 40 maar er is geen epidemiologisch verband aangetoond tussen het anti-synthetase syndroom en kanker.
Een bijzonder kenmerk van ILD geassocieerd met anti-Jo-1 antilichamen was de hoge frequentie van acuut begin met koorts en respiratoire insufficiëntie gemeld bij 47% van onze patiënten bij opname. Acute interstitiële pneumonitis is een zeldzame presentatie van ILD, gemeld bij dermatomyositis.30 41 Clawsson et al meldden acute interstitiële pneumonitis in drie gevallen bij de eerste presentatie en tijdens het verloop van het anti-synthetase syndroom.42 ILD met acute ademnood en koorts kan het gevolg zijn van een infectie (met name pneumocystis), overgevoeligheidspneumonitis (door de omgeving of iatrogeen), alveolaire bloeding en, in zeldzame gevallen, idiopathische “acute fibrose” (aanvankelijk beschreven door Hamman-Rich).10 43 In gevallen van het anti-synthetase syndroom met acute ILD is behandeling met een hoge dosis corticosteroïden (en andere immunosuppressieve geneesmiddelen) noodzakelijk om een snelle dood door respiratoire insufficiëntie te voorkomen.42 44 Wij concluderen dat anti-Jo-1 antilichamen moeten worden opgespoord en CK bepaald in gevallen van ILD met een acute presentatie.
Bij 80% van de patiënten met een acute presentatie en bij 35% van de patiënten met een geleidelijk begin, toonde de HRCT-scan bilaterale afwijkingen met subpleurale overheersing, diffuse patchy ground-glass attenuation, basale consolidaties en basale onregelmatige lineaire opaciteiten, mogelijk overeenkomend met NSIP bij sommige patiënten.2 25 45 46 In de studie van Marguerie et al,29 werd “pulmonale fibrose” vastgesteld bij 15 van de 19 patiënten met anti-Jo-1 anibodies; 16 van de 19 patiënten hadden myositis. “Fibrose” was de term die werd gebruikt om ILD te beschrijven en HRCT-scans waren toen nog niet beschikbaar. Recente studies hebben de pathologie van de long bij myositis beschreven.1 2 8 10 42 47 ILD bij polymyositis/dermatomyositis wordt voornamelijk geïdentificeerd als NSIP.1 2 10 In de acute presentatie zijn ook DAD, fibrose en COP gerapporteerd.2 8 10 42 UIP is slechts zelden gerapporteerd.2 8 10 45 In onze serie bevestigden longbiopsieën in 5 van de 11 gevallen de frequentie van NSIP. In de andere gevallen, met name die met een acute presentatie, werd om ethische redenen geen longbiopsie verricht.
De slechtere prognose voor patiënten met het anti-synthetasesyndroom in vergelijking met die met myositis zonder auto-antilichamen blijkt verband te houden met ILD.11 13 15 19 Bij myositis vonden Arsura et al11 dat 40-60% van de patiënten met myositis en ILD binnen 5 jaar overleed. Gegevens suggereren dat een combinatie van prednisolon en cyclofosfamide de uitkomst kan verbeteren bij cryptogene fibroserende alveolitis en longfibrose geassocieerd met bindweefselziekte.48-50 De eerstelijnsbehandeling voor ILD met Jo-1 antilichamen12 51 is corticosteroïden. In sommige gevallen is een initiële puls intraveneuze cyclofosfamide2 7 52 of een combinatie van een corticosteroïd met azathioprine2 gerapporteerd om remissie te induceren. Santy et al toonden aan dat een betere respons werd verkregen indien patiënten met Jo-1-positieve ILD werden behandeld met een combinatie van prednison, azathioprine en cyclosporine.24 53 Nawata et al,54 Takizawa et al44 en Schnabel et al7 suggereerden eveneens dat ILD vaak resistent was tegen corticosteroïden bij patiënten met dermatomyositis/polymyositis. Schnabel et al7 vonden dat ziekteprogressie geassocieerd was met verhoogde CK niveaus bij de initiële evaluatie, wat in contrast stond met de bevindingen van Nawata et al54 die aantoonden dat patiënten met normale CK niveaus een slechtere prognose hadden. In onze studie hebben wij geen verband kunnen vaststellen tussen een slechte afloop van ILD en de aanwezigheid van myositis of een verhoging van de CK-spiegel. In de studies van Nawata et al en Schnabel et al werden de patiënten gediagnosticeerd als dermatomyositis of polymyositis vóór ILD en zij richtten zich niet op anti-Jo-1 antilichamen.7 54
Schnabel et al onderscheidden twee vormen van ILD geassocieerd met polymyositis/dermatomyositis: één met een progressief en de andere met een niet-progressief beloop.7 Op basis van een evaluatie van 10 patiënten met een progressief ILD concludeerde hij dat de ziekteactiviteit moet worden geëvalueerd op basis van de aanwezigheid van grondglasopaciteiten op de HRCT-scan en neutrofielen in de BAL-vloeistof. Bij deze patiënten leek een intraveneuze puls van cyclofosfamide in combinatie met prednisolon effectiever dan corticosteroïden alleen.7 In onze studie vertoonden 87% van de patiënten in groep A en 53% van de patiënten in groep G na 3 maanden verbeteringen in ILD. De meeste patiënten in de twee groepen werden behandeld met alleen corticosteroïden. Sommige patiënten in groep A kregen na 1 jaar ademhalingsmoeilijkheden; de meeste van deze patiënten waren alleen met corticosteroïden behandeld. ILD, vooral met een acute presentatie, reageert dus op corticosteroïden, maar recidieven worden niet volledig voorkomen door corticosteroïden alleen. In groep G werden minder recidieven waargenomen tijdens het eerste jaar, maar de meeste patiënten waren reeds behandeld met een combinatie van corticosteroïden en immunosuppressiva. Aan het eind van de follow-up periode was ILD stabiel in 68% van onze patiënten, zonder verschil tussen de twee groepen. Tegen die tijd waren de meeste patiënten echter behandeld met een combinatie van corticosteroïden en immunosuppressiva. Bij ongeveer een derde van de patiënten met ernstige ademhalingsinsufficiëntie was het resultaat slecht. Aan het eind van de studie bleven enkele patiënten stabiel met alleen corticosteroïden.
In conclusie, ILD kan geassocieerd worden met anti-Jo-1 antilichamen als enige klinisch zichtbare manifestatie en wordt gekarakteriseerd door een hoge frequentie van acuut begin geassocieerd met respiratoire insufficiëntie, koorts en specifieke HRCT scan patronen. De onmiddellijke respons op corticosteroïden alleen was goed, maar recidieven traden vaak op. Aan het eind van de studie had ongeveer tweederde van de patiënten stabiele ILD, terwijl het andere derde progressie vertoonde met respiratoire insufficiëntie. Een combinatie van corticosteroïden en immunosuppressiva was in de meeste gevallen nodig om ILD onder controle te krijgen. Ernstige bijwerkingen van de behandeling werden waargenomen en infectie met het varicella zoster virus kwam vaak voor. Vroegtijdig testen op anti-synthetase antilichamen, in het bijzonder anti-Jo-1, en CK bepaling zijn nuttige onderzoeken bij patiënten die zich presenteren met ILD, in het bijzonder wanneer dit laatste gepaard gaat met een acuut begin, koorts, basale consolidaties, basale onregelmatige lijnen en diffuse patchy ground-glass opacities op de HRCT scan; 47% van de patiënten in deze studie presenteerden zich met een dergelijke combinatie van symptomen. Een prospectieve evaluatie van patiënten met ILD is nodig om de ware frequentie van anti-Jo-1 antilichamen in “idiopathische” ILD vast te stellen.