DISCUSSION
W niniejszym opracowaniu opisano 32 pacjentów, u których stwierdzono początkowo ILD i przeciwciała anty-Jo-1, ale u których w ocenie wstępnej nie rozpoznano zapalenia wielomięśniowego ani skórno-mięśniowego. Ta populacja pacjentów, którzy zostali skierowani do ośrodków opieki trzeciorzędowej z powodu objawów ze strony układu oddechowego i którzy byli leczeni z powodu ILD zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami, była w miarę jednorodna, co umożliwiło ocenę przebiegu ILD, a w szczególności odpowiedzi na leczenie w standardowych warunkach. Badanie to ma jednak pewne ograniczenia. Do badania nie włączono pacjentów, u których ILD rozwinęła się przed możliwością wykrycia przeciwciał anty-Jo-1, ani pacjentów z przeciwciałami anty-Jo-1 i zapaleniem mięśni leczonym przed rozwojem ILD. Z badania nie wykluczono jednak pacjentów z objawami pozapowietrznymi, takimi jak zapalenie mięśni, bóle stawów, objaw Raynauda lub zmiany skórne.
W zespole antysyntetazowym zajęcie układu oddechowego wiąże się z gorączką (87% przypadków), zapaleniem mięśni (77-90%), zapaleniem stawów (50-94%) i objawem Raynauda (62-93%).17 19 20 28 29 Chociaż ILD jest uznaną manifestacją zespołu antysyntetazowego, stwierdzaną w 75-89% przypadków w głównych badaniach,7 14 17 19-21 29 30 pozostaje ona słabo zdefiniowana. Przeciwciała Jo-1 skierowane przeciwko syntezie histydylo-tRNA stanowią około 80% wszystkich przypadków zespołu antysyntetazowego12 i nie są specyficzne tkankowo ani chorobowo.16 31 32 Istnieje jednak silny związek między przeciwciałami Jo-1 a ILD: 75% pacjentów z ILD i zapaleniem wielomięśniowym/dermatomyositis w badaniu Schnabela i wsp. miało przeciwciała Jo-1.7
Zachorowania na cukrzycę mogą być związane z przeciwciałami Jo-1 jako jedyną manifestacją kliniczną. W ostatnich opisach przypadków opisano ILD u pacjentów z przeciwciałami anty-Jo-1 bez zapalenia mięśni.22-24 Santy i wsp.24 opisali NSIP w biopsji płuc z limfocytarnym zapaleniem pęcherzyków płucnych CD8+ i przeciwciałami anty-Jo-1 bez zapalenia mięśni u 3 pacjentów, a Friedman i wsp.22 zidentyfikowali 10 pacjentów z przeciwciałami anty-syntetazowymi (anty-PL-12, Jo-1 i OJ) z ILD i bez zapalenia mięśni. Te dwa badania podkreślają możliwy związek przeciwciał anty-syntetazowych z ILD, niezależnie lub jako jedyną manifestację zespołu antysyntetazowego. Brak zapalenia mięśni w tych przypadkach,22 24 oraz u 63% i 44% pacjentów w momencie początkowej prezentacji i podczas obserwacji w naszym badaniu, wymaga dalszego wyjaśnienia. W przypadkach izolowanej ILD związanej z przeciwciałami antysyntetazowymi nie możemy wykluczyć możliwości subklinicznego zajęcia mięśni, jak opisano wcześniej.12 33 W niektórych przypadkach zapalenie mięśni mogło zostać powstrzymane lub kontrolowane przez leki wystarczająco dobrze, aby uniknąć wykrycia. W przypadku braku klinicznie lub elektromiograficznie widocznego zapalenia mięśni, nie wykonano biopsji mięśni. Trudno było również zidentyfikować zapalenie mięśni w okresie obserwacji, kiedy leczenie kortykosteroidami mogło również wywołać miopatię.
Badanie Schmidta i wsp.20 również potwierdza różnorodność objawów klinicznych związanych z przeciwciałami anty-Jo-1. U 18 pacjentów w 15 przypadkach klinicznie występowało zapalenie stawów, u 14 zapalenie mięśni, a u 14 ILD. Tylko 4 pacjentów miało zapalenie mięśni na początku choroby. Jedna stronniczość może wynikać z faktu, że pacjenci z bólem stawów i ILD byli bardziej skłonni do oceny serologicznej, w tym przeciwciał anty-Jo-1, niż pacjenci z izolowanymi objawami oddechowymi. Niemniej jednak, w ośrodkach biorących udział w badaniu, badania przesiewowe pacjentów w kierunku zaburzeń układowych w przypadku ILD były systematyczne przy pierwszej prezentacji. Rzeczywiście, zauważono, że przy przyjęciu co najmniej 9 pacjentów (28%) miało ILD bez wzrostu CK, zapalenia mięśni, bólu stawów lub zaburzeń skórnych.
W badanej populacji 32% było palaczami, co stanowi odsetek podobny do 30% obserwowanego w populacji ogólnej Francji.34 Narażenie zawodowe stwierdzono u 39% naszych pacjentów, a 26% naszej populacji było zatrudnionych w branży sprzątającej. Nie możemy wykluczyć, że u sprzątaczek narażonych na środki ścierne mogło rozwinąć się zapalenie płuc, jak wykazano w modelach zwierzęcych.35 Wykazano, że narażenie na substancje toksyczne36 37, takie jak polimeryzacja żywicy epoksydowej w Japonii21 lub krzemionka36, wiąże się z zapaleniem skórno-mięśniowym i osłabieniem mięśni. Konieczne są dalsze badania w celu oceny wpływu wdychanych substancji drażniących, szczególnie zawartych w środkach czystości, aby zidentyfikować możliwy związek przyczynowy między tym zawodem a ILD.
W naszej populacji występowały również inne choroby tkanki łącznej i nowotwory. Zespoły nakładania się zostały opisane w zapaleniu mięśni.12 28 38 39 Zidentyfikowaliśmy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i zespołem Sjögrena. Żaden z naszych pacjentów nie miał twardziny układowej. Zespół Sjögrena jest powszechnie związany z przeciwciałami anty-Jo-1, a przeciwciała anty-SSa są również związane z przeciwciałami anty-Jo-1 bez zespołu sicca.12 17 W naszym badaniu autoprzeciwciała były częściej związane ze stopniowym początkiem ILD. W okresie obserwacji w trzech przypadkach rozpoznano nowotwór (płuc, jajników i chłoniaka nieziarniczego). Rak występuje częściej w przypadku zapalenia skórno-mięśniowego niż w populacji ogólnej i jest nieco częstszy w przypadku zapalenia wielomięśniowego,12 40 ale nie wykazano związku epidemiologicznego między zespołem antysyntetazowym a rakiem.
Jedną ze szczególnych cech ILD związanej z przeciwciałami anty-Jo-1 była duża częstość ostrego początku z gorączką i niewydolnością oddechową zgłaszaną u 47% naszych pacjentów przy przyjęciu. Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc jest rzadką postacią ILD, opisywaną w zapaleniu skórno-mięśniowym.30 41 Clawsson i wsp. opisali ostre śródmiąższowe zapalenie płuc w trzech przypadkach przy początkowej prezentacji i w przebiegu zespołu antysyntetazowego.42 ILD przebiegająca z ostrą niewydolnością oddechową i gorączką może być spowodowana zakażeniem (zwłaszcza pneumocystozą), zapaleniem płuc z nadwrażliwości (środowiskowym lub jatrogennym), krwawieniem do pęcherzyków płucnych, a w rzadkich przypadkach idiopatycznym „ostrym włóknieniem” (pierwotnie opisanym przez Hammana-Richa).10 43 W przypadku zespołu antysyntetazowego z ostrą ILD konieczne jest leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów (i innych leków immunosupresyjnych), aby zapobiec szybkiemu zgonowi z powodu niewydolności oddechowej.42 44 Wnioskujemy, że należy poszukiwać przeciwciał anty-Jo-1 i oznaczać CK w przypadkach ILD o ostrym przebiegu.
W 80% pacjentów z ostrym przebiegiem choroby i u 35% pacjentów o stopniowym początku, w badaniu HRCT stwierdzono obustronne nieprawidłowości z przewagą podopłucnowych, rozproszone, plamiste osłabienie szklistości, konsolidacje podstawne i nieregularne, linijne zmiany, które u niektórych pacjentów mogą odpowiadać NSIP.2 25 45 46 W badaniu Marguerie i wsp,29 „zwłóknienie płuc” zidentyfikowano u 15 z 19 pacjentów z anibodiami anty-Jo-1; 16 z 19 pacjentów miało zapalenie mięśni. „Zwłóknienie” było terminem używanym do opisania ILD, a skany HRCT nie były wówczas dostępne. Ostatnie badania opisały patologię płuc w zapaleniu mięśni.1 2 8 10 42 47 ILD w zapaleniu wielomięśniowym/dermatomięśniowym jest identyfikowana głównie jako NSIP.1 2 10 W ostrej postaci choroby opisywano również DAD, zwłóknienie i COP.2 8 10 42 UIP opisywano rzadko.2 8 10 45 W naszej serii biopsje płuc w 5 z 11 przypadków potwierdziły częstość występowania NSIP. W pozostałych przypadkach, szczególnie tych o ostrym przebiegu, ze względów etycznych nie wykonano biopsji płuc.
Postanowiono, że gorsze rokowanie u pacjentów z zespołem antysyntetazowym w porównaniu z pacjentami z zapaleniem mięśni bez autoprzeciwciał jest związane z ILD.11 13 15 19 W zapaleniu mięśni Arsura i wsp.11 stwierdzili, że 40-60% pacjentów z zapaleniem mięśni i ILD zmarło w ciągu 5 lat. Dane sugerują, że połączenie prednizolonu i cyklofosfamidu może poprawić rokowanie w kryptogennym włókniejącym zapaleniu pęcherzyków płucnych i włóknieniu płuc związanym z chorobą tkanki łącznej.48-50 Leczeniem pierwszego rzutu w ILD z przeciwciałami Jo-112 51 są kortykosteroidy. W niektórych przypadkach opisywano, że początkowy impuls dożylnego cyklofosfamidu2 7 52 lub połączenie kortykosteroidu z azatiopryną2 może wywołać remisję. Santy i wsp. wykazali, że lepsze odpowiedzi uzyskiwano, gdy pacjenci z Jo-1-dodatnią ILD byli leczeni kombinacją prednizonu, azatiopryny i cyklosporyny.24 53 Nawata i wsp.,54 Takizawa i wsp.44 oraz Schnabel i wsp.7 również sugerowali, że ILD jest często oporna na kortykosteroidy u pacjentów z zapaleniem skórno-mięśniowym/polimiozy. Schnabel i wsp.7 stwierdzili, że progresja choroby była związana z podwyższonym poziomem CK przy ocenie początkowej, co kontrastuje z wynikami Nawata i wsp.54, którzy wykazali, że pacjenci z prawidłowym poziomem CK mieli gorsze rokowanie. W naszym badaniu nie udało się zidentyfikować związku między złym wynikiem ILD a obecnością zapalenia mięśni lub wzrostem poziomu CK. W badaniach Nawaty i wsp. oraz Schnabela i wsp. u pacjentów przed wystąpieniem ILD rozpoznano zapalenie skórno-mięśniowe lub wielomięśniowe i nie koncentrowano się na przeciwciałach anty-Jo-1.7 54
Schnabel i wsp. rozróżnili dwie postacie ILD związane z zapaleniem wielomięśniowym/dermatomięśniowym: jedną o przebiegu postępującym i drugą o przebiegu niepostępującym.7 Na podstawie oceny 10 pacjentów z postępującą ILD doszedł do wniosku, że aktywność choroby należy oceniać na podstawie obecności zmętnień szklistych w badaniu HRCT i neutrofili w płynie z BAL. U tych pacjentów dożylny puls cyklofosfamidu w połączeniu z prednizolonem wydawał się być bardziej skuteczny niż sam kortykosteroid.7 W naszym badaniu 87% pacjentów w grupie A i 53% pacjentów w grupie G wykazało poprawę w ILD w ciągu 3 miesięcy. Większość pacjentów w tych dwóch grupach była leczona wyłącznie kortykosteroidem. U niektórych pacjentów z grupy A po 1 roku wystąpiła niewydolność oddechowa; większość z tych pacjentów była leczona wyłącznie kortykosteroidem. Tak więc ILD, szczególnie o ostrym przebiegu, odpowiada na kortykosteroidy, ale nawrotom nie zapobiega się całkowicie stosując same kortykosteroidy. W grupie G obserwowano mniej nawrotów w ciągu pierwszego roku, ale większość pacjentów była już leczona kombinacją kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych. Pod koniec okresu obserwacji ILD była stabilna u 68% naszych pacjentów, bez różnicy między obiema grupami. Jednak do tego czasu większość pacjentów była leczona kombinacją kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych. U około jednej trzeciej pacjentów, u których wystąpiła ciężka niewydolność oddechowa, wyniki były złe. Pod koniec badania kilku pacjentów pozostawało stabilnych na samych kortykosteroidach.
W podsumowaniu, ILD może być związana z przeciwciałami anty-Jo-1 jako jedyną klinicznie widoczną manifestacją i charakteryzuje się wysoką częstością ostrego początku związanego z niewydolnością oddechową, gorączką i specyficznymi wzorcami skanów HRCT. Natychmiastowa odpowiedź na sam kortykosteroid była dobra, ale często dochodziło do nawrotów. Pod koniec badania około dwie trzecie pacjentów miało stabilną ILD, podczas gdy u pozostałej jednej trzeciej obserwowano progresję choroby z niewydolnością oddechową. W większości przypadków do opanowania ILD konieczne było stosowanie kombinacji kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych. Obserwowano ciężkie działania niepożądane leczenia, często dochodziło do zakażenia wirusem varicella zoster. Wczesne badanie na obecność przeciwciał przeciw syntezie, zwłaszcza anty-Jo-1, oraz oznaczenie CK są przydatnymi badaniami u pacjentów z ILD, zwłaszcza gdy ta ostatnia wiąże się z ostrym początkiem choroby, gorączką, konsolidacjami podstawnymi, nieregularnymi liniami podstawnymi i rozproszonymi, plamistymi zmętnieniami szklistymi w obrazie HRCT; 47% pacjentów objętych tym badaniem prezentowało taką kombinację objawów. Konieczna jest prospektywna ocena pacjentów z ILD w celu ustalenia rzeczywistej częstości występowania przeciwciał anty-Jo-1 w „idiopatycznej” ILD.