Het netwerk werd gelanceerd op 4 maart 2005, met zijn eerste uitzending vanaf de Gallagher-Iba Arena op de campus van de Oklahoma State University in Stillwater, Oklahoma. Het eerste live evenement van het netwerk was een halve finale van het Ohio Valley Conference basketbaltoernooi voor mannen tussen Southeast Missouri State University en Eastern Kentucky University. Het netwerk werd gelanceerd als antwoord op rivaal College Sports Television (CSTV) (nu CBS Sports Network). ESPN werd ook onderzocht door het Amerikaanse Ministerie van Justitie wegens beschuldigingen van het “opslaan” van collegiale sportevenementen van bepaalde conferenties, of het sluiten van een deal met een conferentie voor al hun wedstrijden, maar het slechts uitzenden van een klein aantal en het niet toestaan van de conferentie om andere regelingen te treffen voor televisie-uitzendingen.
ESPN en XOS Technologies gingen een partnerschap aan voor college atletiek websites om direct te concurreren met de groeiende aanwezigheid van CSTV op het internet. Op 28 augustus 2006 lanceerde ESPNU een nieuwe SportsCenter spin-off die zich volledig richt op college sporten. Het programma, SportsCenterU, zou oorspronkelijk worden uitgezonden vanuit het hoofdkwartier van ESPN in Bristol, Connecticut, maar ESPN koos ervoor de show vanuit Charlotte te laten plaatsvinden. Mike Hall was de hoofdanchor van het programma tot augustus 2007, toen hij vertrok naar het nieuwe Big Ten Network. Hij werd vervangen door Mike Gleason en Lowell Galindo. De twee worden op de set vergezeld door kleurencommentatoren die variëren afhankelijk van het sportseizoen.
Op dezelfde dag als SportsCenterU’s debuut, lanceerde ESPNU de website ESPNU.com. De site bevatte live streaming van college sport evenementen, een multi-media speler gewijd aan college sport, podcasts en ESPN Motion clips van studio programmering van het ESPNU televisienetwerk.
ESPNU breidde haar live programmering uit naar waterpolo door op 28 maart 2009 de allereerste waterpolowedstrijd tussen de vrouwenteams van Princeton University en Bucknell University uit te zenden vanuit DeNunzio Pool in Princeton, New Jersey.
Naast haar collegiale sportverslaggeving heeft ESPNU sinds 2008 het middagprogramma van ESPN Radio via haar ether gesimulcast, met uitzondering van een korte periode tussen 2011 en 2012. Het programma dat voor het grootste deel van die tijd werd uitgezonden was The Herd met Colin Cowherd, dat sindsdien is verhuisd naar Fox Sports Radio en wordt gesimulcast op Fox Sports 1. Na het vertrek van Cowherd en een aantal weken van gasthosts die het timeslot overnamen, werd The Dan Le Batard Show met Stugotz de permanente vervanging van The Herd.
Op 26 april 2017, als onderdeel van een grotere reeks bedrijfsbrede bezuinigingen, werd aangekondigd dat de studio-operaties van ESPNU zouden worden verplaatst van Charlotte naar het hoofdkantoor van ESPN in Bristol, Connecticut. Minder dan 10 werknemers werden ontslagen als onderdeel van de bezuinigingen. SEC Network en ESPN Events blijven vanuit Charlotte opereren.
Op 8 augustus 2017 zond ESPNU een marathon uit van minder bekende en onconventionele niet-collegesporten als “ESPN 8: The Ocho”- een eerbetoon aan een fictief achtste ESPN-kanaal dat werd geportretteerd in de film DodgeBall: A True Underdog Story, dat evenementen uitzond die “bijna een sport” waren. De stunt werd het jaar daarop herhaald op ESPN2.
Op 31 augustus 2017, als onderdeel van een uitbreiding van de overeenkomsten van ESPN met de dienst, werd het kanaal College Sports Nation van Sirius XM opnieuw gelanceerd als ESPNU Radio. Het kanaal draagt audio-simulcasts van ESPN college sports studioprogrammering, evenals andere programma’s en verslaggeving van evenementen.