CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Omega-3 meerketen meervoudig onverzadigde vetzuren (LC-PUFA)spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling en het functioneren van de hersenen en het centrale zenuwstelsel1-4. Verlaagde niveaus van omega-3 vetzuren, voornamelijk DHA en EPA, worden in verband gebracht met het optreden van psychiatrische, neurodegeneratieve en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals dyspraxie, dyslexie, autisme, peroxisomale stoornissen5, de ziekte van Alzheimer6, en ADHD3, Toediening van fosfatidylserine {PS} verrijkt met omega-3 vetzuren bleek het DHA niveau in rattenhersenen aanzienlijk te verhogen7.
Hoewel het exacte mechanisme waarmee Vayarin® zijn effecten uitoefent nog niet volledig begrepen is, is PS, aanwezig in het zenuwstelsel van zoogdieren, dat gekenmerkt wordt door zijn hoge gehalte aan omega-3 vetzuren, betrokken bij talrijke membraan-gerelateerde functies, zoals het behoud van de integriteit van celmembranen, cel-exciteerbaarheid, cel-tot-cel herkenning en communicatie8.Er is vastgesteld dat PS belangrijke eiwitten in neuronale membranen reguleert, waaronder de natrium/calcium ATPase9 en proteïnekinase C10 , die cruciale functies vervullen in diverse signaaltransductieroutes. Evenzo heeft PS een wisselwerking met Raf-1 proteïnekinase om een cascade van reacties te bevorderen waarvan wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij celoverleving11. Bovendien is gebleken dat PS de activiteit van neurotransmitters beïnvloedt, zoals het vrijkomen van acetylcholine, dopamine en noradrenaline12,13 en de bloedsuikerspiegel verhoogt.
Absorptie en metabolisme
Bij opname van fosfolipiden via de voeding splitsen pancreasverteringsenzymen specifieke vetzuren, wat leidt tot de vorming van lysofosfylclipsiden die door de slijmvliescellen van de darm worden opgenomen en weer tot fosfolipiden kunnen worden geacyleerd14. De vrijkomende vetzuren kunnen verder worden gebruikt voor de synthese van triglyceriden. Door de hoge activiteit van decarboxylases in de mucosale cellen wordt het grootste deel van het PS omgezet in andere fosfolipiden, voornamelijk in fosfatidylethanolamine15. Daar geacyleerd PS, fosfatidylethanolamine en andere fosfolipiden in de lymfe en circulatie terechtkomen, worden ze opnieuw gedistribueerd.
Gedragsinteracties
PS kan mogelijk interageren met sommige anticholinerge en cholinerge medicijnen. Het wordt aanbevolen een arts te raadplegen over interacties metVayarin® die van toepassing kunnen zijn op specifieke medische aandoeningen.
Toxiciteit
Vayarin®, vergelijkbaar met fosfatidylserine geëxtraheerd uit rundercortex (BC-PS), bevat verzadigde en enkelvoudig onverzadigde vetzuren, evenals ornega-3 LC-PUFA. Het veiligheidsprofiel van BC-PS is vastgesteld in verscheidene niet-klinische studies. Onderzoek naar de veiligheid bij herhaalde toediening bij ratten en honden heeft aangetoond dat orale toediening van BC-PS in doses tot 1000 mg/kg/dag gedurende maximaal 6 maanden geen significante toxicologisch relevante bijwerkingen heeft opgeleverd16. Teratogeniteitsonderzoek bij ratten in doses tot 200 mg/kg/dag en bij konijnen in doses tot 450 mg/kg/dag heeft uitgewezen dat orale toediening van PS geen gevolgen heeft voor de embryonale en foetale ontwikkeling16. In een micronucleustest werd BC-PS aan muizen toegediend in doses van in totaal 30,150 en 300 mg/kg, in twee gelijke doses met een tussenpoos van 24 uur. De resultaten van de studie toonden geen bewijs van mutageen potentieel of beenmerg toxiciteit.16
Klinische ervaring17,18
Dubbelblind onderzoek
Methode
Een 15 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie werd uitgevoerd met 200 ADHD-kinderen die werden gerandomiseerd om ofwel Vayarin® ofwel placebo (4 capsules/dag) te ontvangen. Het effect van Vayarin® werd beoordeeld met behulp van beoordelingsschalen en vragenlijsten, waaronder de beoordelingsschalen voor ouders (CRS-P) en leerkrachten (CRS-T) en de gezondheidsvragenlijst voor kinderen (CHQ).
Resultaten
162 deelnemers voltooiden de studie, van wie er 147 werden opgenomen in de effectiviteitsanalyse. Er werd een significante vermindering van de ADHD-scores vastgesteld in de CRS-P-evaluatie. Daarnaast werd een significant gunstig effect waargenomen op de kwaliteit van leven vragenlijst {CHQ). Subgroepanalyse van kinderen met hyperactief/impulsief gedrag, evenals stemmings- en benavior-dysregulatie, toonde een meer uitgesproken vermindering van ADHD-scores.
Open-label Extension
Method
Een 15 weken durende, open-label extension werd uitgevoerd bij 150 kinderen met ADHD die de eerder gerapporteerde dubbel-blinde studie hadden voltooid.Vayarin® (2 capsules) werd dagelijks toegediend. Het effect van Vayarin® werd beoordeeld met CRS-P,T en met de CHQ.
Resultaten
Van de 140 deelnemers die de studie voltooiden, werden er 127 geïncludeerd in de effectiviteitsanalyse. Kinderen die tijdens de dubbelblinde fase overschakelden van een placebobehandeling naar Vayarin® (2 capsules/dag) vertoonden een significante vermindering van de ADHD-scores in vergelijking met de uitgangsscores in de CRS-T en CRS-P.
Veiligheidsevaluatie
De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Er waren geen klinisch betekenisvolle verschillen tussen de behandelingsgroepen op de geteste bloedparameters in de dubbelblinde studie en binnen de behandelingsgroep in de open-label verlenging. Bovendien werden er geen klinisch significante bevindingen waargenomen bij lichamelijk onderzoek, vitale functies of gewichtsmetingen in beide fasen van de studie (aanvullende veiligheidsinformatie wordt gedetailleerd beschreven in de rubriek Ongewenste voorvallen).
1. Richardson, A.J., 0meqa-3 fatty acids in ADHD and related neu rod eve I op mental disorders. Irrt Rev Psychiatry, 2006. 13(2): p.15W2.
2. SanGiovanni, J.P., et al., Meta-analysis of dietary essential fatly acids and long-chain polyunsaturated fatty acids as they relate to visual resolution acuity in healthy preterm infants. Pediatrics,2000.105(6): p. 1292-8.
3. Schuchardt, J.P., et al., Significance of long-chain polyunsaturated fatty acids (PUFAs) for the development and behaviour of children. Eur JPediatr, 2010.169(2): p. 149-64.
4. Kawashima, A., et al., Effects of eicosapentaenoic acid on synaptic plasticity. fatty acid profile and phosphoiinositide 3-kinase signaling in rat hippocampus and differentiated PC12 cells. J Nutr Biochern,2010.21(4): p. 268-77.
5. Martinez, M. ” Ernstig tekort aan docosahexaeenzuur bij Beroxisomale aandoeningen: een defect van delta 4 desaturatie? eurology,1990. 40(8): p. 1292-8.
6. Soderberg, M., et al., Vetzuursamenstelling van hersenfosfolipiden bij aqinq en bij de ziekte van Alzheimer. Lipids, 1991.26(6): p.421-5.
7. Vaisman, N., Pelled, D., n-3 phosphatidyl serine attenuated scopolamine-induced amnesia in middle-aged rats. Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry, 2009.33(6): p. 952-9..
8. Mozzi, R., Buratta, S., Goracci, G., Metabolism and functions of phosphatidylserine in mammalian brain. Neurochem Res, 2003. 28(2): p.195-214.
9. Wheeler, R.P.W., R., ATPase activity of the sodiumpump needs of phosphatidylserine. Natuur, 1970. 225(5231): p. 449-450.
10. Bittova, L., Stahelin, R.V., Cho, W., Roles of ionic residues of the C1 domain in protein kinase C-alpha activation and the originof phosphatidylserine specificity. J Biol Ghem. 2001. 276(6): p. 4218-26.
11. Vance, J.E., Phosphatidylserine and Phosphatidylethanolamine in Mammalian Cells: Two Metabolically-related Aminophospholipids. ASBMB, 2008: p.1-48.
12. Pepeu, G., Pepeu, I.M.,Amaducci, L., A review of phosphatidylserine pharmacological and clinical effects. Is fosfatidylserine een geneesmiddel voor de ouder wordende hersenen? Pharmacol Res, 1996.33(2): p. 73-80.
13. Mazzari, S. and A. Battistella, Phosphatidylserine effects on dopamine release from striatum synaptosomes. In: Multidisciplinary Approach to Brain Development. Elsevier North Holland Amsterdam, 1980: p.569-570.
14. Tso, P., Intestinale lipidenabsorptie. Fysiologie van het maagdarmkanaal, ed. L.R. Johnson. Vol. 56.1994, New York: RavenPress.
15. Wise, E.M., Elwyn, D., Rates of reactions involved in phosphatide synthesis in liver and small intestine of intact rats. Journal of Biological Chemistry, 1965. 240: p. 1537-1548.
16. Heywood, R., Cozens, D., Richold, M., Toxicology of a phosphatidylserine preparation from bovine brain. C. Trials Journal,1987.24(1): p. 25-32.
17. Manor, I. et al., The effect of phosphatidylserine containing omega-3 fatty-acids on attentiion-deficit hyperactivity disorder symptoms in children: a double-blind placebo-controlled trial, followed by anopen-label extension. Eur Psychiatry, 2012.27(5): p.335-42.
18. Manor, I. et al., Safety of phosphatidylserine containing omega-3 fatty acids in ADHD children: A double-blind placebo-controlled trial followed by an open-label extension. Eur Psychiatry, 2013. Eur Psychiatry, 2013. 28(6):p. 386-91.