Multifocale motorische neuropathie (MMN) is een zeldzame aandoening die zwakte veroorzaakt zonder noemenswaardig verlies van gevoel. De aandoening treft minder dan 1 persoon per 100.000 mensen. Mannen hebben bijna twee keer zoveel kans als vrouwen om de ziekte te ontwikkelen en de meeste mensen krijgen de ziekte tussen de leeftijd van 35 en 70 jaar. Op zeer zeldzame uitzonderingen na, verkort MMN het leven niet en veroorzaakt het geen grote problemen met ademhalen of slikken. Het kan echter wel veel disfunctie en invaliditeit veroorzaken en de aandoening lijkt voor onbepaalde tijd te blijven bestaan en gaat zelden in een langdurige remissie.
De eerste symptomen doen zich meestal voor in één hand of arm in de distributie van één of twee zenuwen. Andere zenuwen raken betrokken in een van beide armen of in de benen en de spieren raken geatrofieerd en kunnen spiertrekkingen vertonen, fasciculaties genoemd. Fasciculaties zijn een prominente bevinding bij amyotrofische laterale sclerose (ALS), een onbehandelbare progressieve aandoening die het leven drastisch verkort. Het is voor artsen van cruciaal belang om vast te stellen of iemand met fasciculaties en zwakte MMN heeft in plaats van ALS, omdat MMN mogelijk behandelbaar is en een veel betere prognose heeft. In tegenstelling tot ALS heeft MMN geen invloed op de hersenen of de banen van het centrale zenuwstelsel (de bovenste motorische neuronen) die de signalen naar de motorische neuronen sturen. MMN is alleen een aandoening van de onderste motorische zenuwvezels, de axonen die ontspringen in de motorische neuronen, maar de cellichamen zelf (motorische neuronen) worden niet door de ziekte aangetast.
De diagnose MMN is gebaseerd op de zuiver motorische symptomen en verschijnselen, en het ontbreken van verschijnselen van de bovenste motorische neuronen. Het kenmerk van de aandoening is het vinden van een “geleidingsblok” op het zenuwgeleidingsonderzoek. Geleidingsstagnatie (CB) is het verschijnsel dat de elektrofysiologische impuls niet de hele weg door de zenuw kan afleggen omdat de transmissie wordt belemmerd door veranderingen die de zenuwvezel (axon) niet vernietigen. In de praktijk wordt dit aangetoond bij zenuwgeleidingstesten door een sterke respons te vinden wanneer de zenuw dicht bij de spier wordt gestimuleerd, maar een zwakke respons wanneer de stimulus wordt gegeven aan een deel van de zenuw dat zich boven (proximaal aan) de zenuwlaesie bevindt die de blokkade van de transmissie veroorzaakt.
Er zijn een aantal studies die het idee ondersteunen dat MMN te wijten is aan afwijkingen van het immuunsysteem van de patiënt. Bij een aanzienlijk aantal MMN-patiënten zijn specifieke eiwitten, antilichamen genaamd, aangetroffen. Deze antilichamen vallen een bestanddeel van de zenuwvezel aan, GM 1 genaamd. Het aantonen van zeer hoge hoeveelheden van deze antistof in het bloed van iemand die ervan verdacht wordt MMN te hebben, ondersteunt deze diagnose.
Het staat nu vast dat behandeling met intraveneus immunoglobuline (IVIg) patiënten met MMN ten goede komt. Het kan de geleidingsblokkade omkeren, de kans op het ontstaan van nieuwe zenuwbeschadigingen verminderen en hoogstwaarschijnlijk de progressie van de stoornissen vertragen. Het geneest de ziekte echter niet, vereist herhaalde behandelingen en kan na verloop van tijd zijn werkzaamheid verliezen. Van geen enkele andere behandeling is de werkzaamheid overtuigend aangetoond, hoewel er casusrapporten en kleine series patiënten zijn die wijzen op enig voordeel bij een aantal immunosuppressieve middelen.
Ondanks de respons op IVIg zullen veel patiënten progressieve vernietiging van de axonen krijgen, wat blijvende zwakte veroorzaakt. De zoektocht naar behandelingen die dit axonale verlies kunnen voorkomen, gaat door en is een belangrijk doel van onderzoekers.
Uitdagingen en vooruitgang
Er is veel te leren en te begrijpen over deze ziekte en er is duidelijk behoefte aan verbetering van onze therapieën. Hieronder volgen enkele van de vragen die moeten worden beantwoord en enkele van de vorderingen die in de afgelopen jaren zijn gemaakt.
Vooruitgang: Hoewel er nog uitdagingen zijn, is het duidelijk dat er aspecten van de anatomie en de elektrofysiologische eigenschappen van de zenuwvezels zijn die verschillen tussen motorische en sensorische zenuwen. Dit maakt de motorvezels kwetsbaarder voor de immunologische aanval en voor de ontwikkeling van CB.
Vorderingen: Het is nog steeds niet geheel duidelijk of de GM1-antilichamen de specifieke oorzaak van MMN zijn. Wel is bekend dat GM1 prominent aanwezig is op de knopen van Ranvier en een andere structuur heeft in sensorische zenuwvezels dan in motorische zenuwvezels, waardoor de motorische vezels mogelijk kwetsbaarder zijn voor aanvallen van antilichamen en dat soortgelijke antilichamen AMAN veroorzaken, een zuiver motorische aandoening. Het reproduceren van MMN in dieren is echter niet gelukt door hen GM1 antilichamen toe te dienen of door het dier te stimuleren de antilichamen te maken.
Het feit dat slechts 35-50% van de patiënten met MMN de antilichamen hadden (in de meeste rapporten) was bijzonder verontrustend. Dit probleem is wellicht opgelost met een recente studie van het laboratorium van Dr. Hugh Willison (lid van het MAB) dat de antilichamen bij meer dan 85% van de patiënten met MMN worden opgespoord als de test MMN combineert met andere soortgelijke glycoproteïnen (gangliosiden). Deze opsporing van antilichamen tegen complexen van gangliosiden zal, indien bevestigd, ons niet alleen een beter inzicht geven in de ziekte, maar ook een belangrijke diagnostische test opleveren waarmee meer definitief kan worden vastgesteld of iemand MMN heeft.
Vorderingen: Er moet nog veel werk worden verzet om deze vragen te beantwoorden, maar er wordt vooruitgang geboekt. De erkenning dat de voornaamste plaats van aantasting bij MMN de knoop van Ranvier is, wijst er nu op dat het axon hierbij het meest betrokken is. Aantasting van de knooppunten veroorzaakt niet alleen CB, maar beïnvloedt ook het energietransport langs de zenuwvezel, hetgeen na verloop van tijd degeneratie kan veroorzaken van de meest kwetsbare delen van de zenuw, de distale twijgen die het verst van het cellichaam verwijderd zijn. Dit concept wordt overwogen bij andere aandoeningen die de knopen aantasten, maar moet verder onderzocht worden bij MMN. Sommige van de axonale elementen in de knopen van ranvier zijn wellicht vatbaar voor therapie.
Uitdagingen: Het feit dat er naast IVIg geen andere behandelingen zijn waarvan de werkzaamheid is bewezen, is zeer teleurstellend. Er zijn een aantal uitdagingen bij het vinden van nieuwe behandelingen.
- MMN is een moeilijke aandoening om behandelingen voor te bestuderen. Het is zeer zeldzaam en vereist veel centra om patiënten te werven. Dit is erg duur en het is moeilijk om financiering te krijgen om een dergelijke inspanning te ondersteunen.
- Het ontwikkelen van uitkomstmaten die nauwkeurig en gevoelig kunnen bepalen of een behandeling effectief is, is een belangrijke vereiste voor goede klinische trials. De door de GBS-CIDP FI gesteunde Peripheral Neuropathy Outcome Measure Study (PERINOMS) heeft een aantal uitkomstmaten ontwikkeld en gevalideerd die kunnen worden gebruikt in klinische trials bij MMN en andere immuunneuropathieën.
- We weten dat MMN zowel ondergediagnosticeerd als verkeerd gediagnosticeerd is. De mogelijkheid dat antilichaamtesten tegen GM1-complexen specifieke en gevoelige diagnostische informatie opleveren, zal onze diagnostische nauwkeurigheid helpen verbeteren, waardoor we beter in staat zullen zijn om te bepalen of een behandeling effectief is.
- We moeten een beter inzicht krijgen in de natuurlijke geschiedenis van de ziekte, de verschillende symptomen en verschijnselen die MMN omvat. Een meer specifieke manier om vast te stellen wie MMN heeft, zal in dit opzicht een grote stap zijn. Enkele grotere series hebben belangrijke informatie opgeleverd, maar er is behoefte aan een internationaal register en een internationale database.
Conclusies
We hebben veel geleerd over MMN en de recente vooruitgang is zeer bemoedigend, maar de zoektocht naar een nieuwe en betere behandeling is nog niet ten einde. Een gezamenlijke inspanning van onderzoekers, samenwerkend met patiëntenorganisaties zoals de GBS-CIDP FI is van cruciaal belang om verdere vooruitgang te boeken.